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目的：本研究分析临床分离革兰阴性杆菌的产β-内酰胺酶的情况，测定含β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物包括注射用哌拉西林钠舒巴坦钠、注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的体外抗菌活性，分析检出β-内酰胺酶及不同表型与细菌耐药的关系，结合目前临床主要应用此类抗菌药物治疗呼吸病房感染病例的用药合理性评价，提出抗菌药物合理用药建议，优化临床治疗方案，推动医疗资源合理使用。方法：1.采用头孢硝噻吩纸片检测临床分离革兰阴性杆菌产β-内酰胺酶情况，采用纸片扩散初筛法和纸片扩散确证试验检测产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)，头孢西丁三维试验检测头孢菌素酶(AmpC)，双纸片协同试验和增效试验确定金属酶(MBL)产酶情况，以确定菌株的产酶表型。2.采用微量肉汤二倍稀释法测定不同厂家β-内酰胺类抗菌药物：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(cefoperazone/sulbactam,CPZ/SBT,2:1)，注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(cefoperazone/tazobactam,CPZ/TAZ,4:1)，注射用哌拉西林钠舒巴坦钠(piperacillinl/sulbactam,PIP/SBT,2:1)，注射用哌拉西林钠他唑巴坦(piperacillinl/tazobactam,PIP/TAZ,8:1)，对临床分离菌的最小抑菌浓度(MIC)，平皿法测定最小杀菌浓度(MBC)。3.参照《抗菌药物临床应用指导原则》，评价临床主要应用含β-内酰胺酶抑制剂的抗菌药物CPZ//TAZ、CPZ/SBT、PIP/TAZ、PIP/SBT的临床应用合理性。结果：1.共收集到临床分离的革兰阴性杆菌258株，其中鲍曼不动杆菌103株(39.92%)，大肠埃希菌60株(23.26%)，肺炎克雷伯菌49株(18.99%)，铜绿假单胞菌46株(17.83%)。258株革兰阴性杆菌中，检出β-内酰胺酶202株，β-内酰胺酶总检出率78.29%，ESBLs和AmpC的检出率在临床分离的革兰阴性杆菌中分别为14.73%(38/258)、22.48%(58/258)，MBL检出率3.49%(9/258)，同时检出ESBLs和AmpC10株(3.88%)，同时检出ESBLs和MBL与同时检出AmpC和MBL各1株(0.33%)，同时检出ESBLs、AmpC和MBL2株(0.66%)。检出ESBLs最常见的是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，ESBLs总检出率分别为41.67%(25/60)和28.57%(14/49)，AmpC检出率最高的是鲍曼不动杆菌，为38.83%。2. CPZ/SBT(2:1)、PIP/SBT (2:1)、CPZ/TAZ (4:1)、PIP/TAZ (8:1)对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌的MIC90和MBC90值是CPZ、PIP单方制剂1/4～1/2。对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌，CPZ/SBT(2:1)、PIP/SBT(2:1) MIC90和MBC90值是CPZ/TAZ (4:1)、PIP/TAZ (8:1)的1/2。对肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌，四种含β内酰胺酶抑制剂的抗菌药物MIC90和MBC90基本相同。鲍曼不动杆菌对各抗菌药物不敏感，耐药率较高，其中单方制剂的耐药率接近100%。对复方制剂的耐药性也多在80%以上。铜绿假单胞菌对哌拉西林舒巴坦和头孢哌酮舒巴坦的敏感性较高，对单方制剂的耐药率在80%左右。对于肺炎克雷伯菌，各菌株的耐药率大于敏感率，对复方制剂的耐药率均在80%以下，对单方制剂的耐药率在80%以上。大肠埃希菌对各药物的敏感性较高，在30%以上。但对单方制剂的耐药率在80%左右。检出β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌中，大肠埃希菌对各抗菌药物的耐药率分别为CPZ/SBT27.66%，CPZ/TAZ34.04%，PIP/SBT10.64%，PIP/TAZ38.30%。肺炎克雷伯菌对各抗菌药物的耐药率分别为CPZ/SBT73.33%，CPZ/TAZ76.67%，PIP/SBT46.67%，PIP/TAZ76.67%。铜绿假单胞菌对各抗菌药物的耐药率分别为CPZ/SBT44.44%，CPZ/TAZ70.37%，PIP/SBT29.63%，PIP/TAZ62.96%。鲍曼不动杆菌对各抗菌药物的耐药率分别为CPZ/SBT94.85%，CPZ/TAZ100.00%，PIP/SBT50.52%，PIP/TAZ97.94%。铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对CPZ/SBT的耐药率低于CPZ/TAZ，差异有显著的统计学意义（P<0.01）。各菌株对PIP/SBT耐药率低于PIP/TAZ，差异有显著的统计学意义（P<0.01）。革兰阴性杆菌对四种抗菌药物耐药率非产酶菌株低于产酶菌株。大肠埃希菌非产酶菌株对含他唑巴坦复方制剂的耐药率比产酶菌株低；肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌对四种抗菌药物耐药率，非产酶菌株比产酶株菌低；铜绿假单胞菌对头孢哌酮他唑巴坦耐药率，非产酶菌株比产酶株菌低，均有显著的统计学差异（P<0.01）。3.2012年医院呼吸病房使用全部抗菌药物共计47种。主要应用的四种β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂的抗菌药物DDDs值在47种抗菌药物中排列在前18位。总共查阅医院2012年呼吸病房出院病例420份，纳入病例345份。男女比例：1.92:1。用药合理的286例，占82.90%，用药不合理的有59例，占17.10%，分别是使用抗菌药物疗程不合理32例，用药剂量不合理16例，联合用药不合理16例，药物选择不合理3例。发生药物不良反应的12例，发生率为3.47%。结论：1.目前临床分离革兰阴性杆菌，β-内酰胺酶的检出率已在较高水平，尤其是鲍曼不动杆菌，已成为院内感染最重要的病原菌之一。从临床分离革兰阴性杆菌检出的β-内酰胺酶，以ESBLs和AmpC表型为主，检出ESBLs最常见的菌种是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，AmpC在鲍曼不动杆菌中检出率最高。说明目前在临床分离的革兰阴性杆菌中，ESBLs和AmpC的分离率已处于一定的水平，可能是导致此类细菌耐药的主要因素之一，可进一步进行细菌携带β-内酰胺酶耐药基因的检测分析。革兰阴性杆菌β-内酰胺酶及表型的检出情况应引起医院感染管理部门的重视，需加强对呼吸和重症护（ICU）等病房的管理，加强对医院抗菌药物使用的管理。2. β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂联用能有效提高对临床分离革兰阴性杆菌抗菌作用。对大肠埃希菌和铜绿假单胞菌，含舒巴坦的复方制剂比含他唑巴坦的复方制剂抗菌活性更优。随着β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物在临床的广泛和大量应用，革兰阴性杆菌对该类药物的耐药率有所提高，肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌对哌拉西林和头孢哌酮与舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂耐药率超过40%，应当及时将预警信息通报临床医务人员，慎重经验用药。鲍曼不动杆菌的耐药率除哌拉西林钠舒巴坦钠为50.5%外，对哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠和头孢哌酮钠他唑巴坦钠耐药率均在90%以上，应按照药敏试验结果选药。目前医院革兰阴性杆菌对含β-内酰胺酶抑制剂的抗菌药物耐药趋于严重，尤其鲍曼不动杆菌，呈多重耐药、广泛耐药。医院应重视对细菌的耐药性监测，临床医生应根据细菌学检查和药敏结果合理选用此类抗菌药物。非产酶株的耐药性低于产酶株的耐药性。3含β-内酰胺酶抑制剂的抗菌药物目前是临床治疗呼吸系统感染疾病的主要药物，用药频率高。多数病例能参照细菌学检查、药敏试验结果等选择抗菌药物，给药剂量、给药间隔、给药途径、药物配伍禁忌等比较合理。部分病例存在抗菌药物联合用药不恰当、用药疗程不足、对特殊人群用药剂量未能做到个体化、更换药物太频繁等不合理现象。医院管理部门应加强此类抗菌药物使用管理，及时通报医院细菌耐药情况，临床医生使用此类抗菌药物应参照细菌学检查、药敏试验结果、患者体征、临床症状、个体差异等，合理选择药物及剂量，按照疗程规范用药，以保证治疗效果；联合用药和更换药物应有指征，并在病历中记录，避免无指征联用和换药，加重细菌耐药程度，降低治疗感染效果。临床药师应与临床医生密切合作，为临床提供抗菌药物合理使用的技术支持。