富马酸比索洛尔(康忻,Bisoprolol flimarate),是1985年德国MERCK公司研发上市的高度选择性β1受体阻断剂,目前是临床上用于治疗高血压、心绞痛、心律失常以及心力衰竭等疾病的首选药物之一。富马酸比索洛尔是水脂双溶性化合物,与其他治疗高血压的药物相比具有吸收快、半衰期长、首过效应低、肝肾代谢均衡以及个体药物动力学差异小等优点,因此,探索出一条纯度高、产率高的合成工艺路线具有重要意义。本文在已有文献的基础上,设计了一条以4-羟基苯甲醛为原料,经还原、醇羟基醚化、酚羟基醚化、胺解和成盐五步反应制得富马酸比索洛尔的合成路线,并对该工艺进行了优化和改进,适合工业化生产。第一步4-羟基苯甲醛的还原反应,采用硼氢化钠作还原剂,避免了加压氢气还原带来的安全隐患;使用碱水代替甲醇作反应溶剂,有效地减少了硼氢化钠的使用量,通过单一变量法确定了4-羟基苯甲醛和硼氢化钠的摩尔比为1:0.4,反应温度为15~20℃,还原反应收率由90.1%提高至95.6%。第二步4-羟基苯甲醇的醇羟基醚化反应中,使用便宜易得的浓硫酸作为催化剂,代替了有机酸和酸性离子树脂,简化了操作工艺路线。采用二氯甲烷作为反应溶剂,将2-异丙氧基乙醇的用量由4-羟基苯甲醇的15倍减少到了4倍,未反应的2-异丙氧基乙醇精馏回收套用,降低了生产成本,原料采用滴加的方式加入,滴加时间为6 h,反应温度为20~30℃,有效地控制了杂质的生成,用乙酸乙酯代替甲苯,保证了实验人员的身体健康,反应收率为90%。第三步酚羟基醚化采用威廉姆森醚合成法,水作溶剂,非均相反应,避免了原料和产物发生反应产生杂质,确定了水的用量,催化剂选用氢氧化钠,通过正交实验确定了最佳物料比为M4-异丙氧基乙氧基甲基酚:M环氧氯丙烷=1:3,反应温度为65~70℃,反应时间为1 h,该步收率由65.7%提高到84.2%。第四步的胺解反应中,甲醇作溶剂,通过大量实验确定了最佳反应条件为2-((4-((2-异丙氧基乙氧基)甲基)苯氧基)甲基)环氧乙烷与异丙胺的摩尔比为1:3,反应温度为40~45℃,反应时间为6 h。后处理过程中过量的异丙胺转化成异丙胺盐酸盐水洗除去,其中盐酸调节到最适宜pH为8.5~9,该步反应的收率为79.1%,比原有工艺高1.9%。第五步富马酸成盐反应中,析晶溶剂采用乙酸乙酯代替丙酮,重结晶溶剂采用异丙醇,收率由77.4%提高到80.2%,纯度达到99.4%。目标物和有关物质的结构和纯度经核磁共振氢谱(1HNMR)、高效液相色谱(HPLC)等确定。本文使用了便宜易得的4-羟基苯甲醛为原料,降低了2-异丙氧基乙醇、环氧氯丙烷和异丙胺的使用量,优化了反应温度、反应时间等,改进了工艺路线,在生产成本、工艺操作、产品收率和纯度和环境保护上都有了明显提高和改善。