阿尔茨海默病(AD)是一种不可逆的神经退行性疾病,其病理特征主要体现在三个方面:在大脑皮层和海马出现由β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑;Tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结;神经元细胞功能退化及缺失。尽管阿尔茨海默病成因的复杂性决定了治疗该病的高难度,同时亦提醒AD药物开发需走多靶点协同之路。　　 本文借鉴多靶点药物的设计思路,主攻阿尔茨海默病致病环节中的两个关键性靶点——乙酰胆碱酯酶(AChE)与Aβ,期望设计的新药既能缓解阿尔茨海默病患者记忆力减退的症状,又能控制病程发展速度。考虑到FDA正式批准的药物大部分是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI),故将AChE作为主靶点、Aβ设为次靶点。　　 基于对AChEI及Aβ阻聚剂的药效团解析,作者先设计出符合药效团模型的98种双靶点新化学实体;运用分子对接的方法进行虚拟筛选,得出15种预测活性较好的化合物。再结合化合物自身的理化性质、合成难易、脑靶向性等因素分析其成药性,最终确定化合物38和39为目标化合物。合成了目标化合物38、39,并用1H NMR、MS等方法表征。　　 对化合物38、39进行了体外活性测试:化合物38、39对AChE的IC50值分别为215 nM、297 nM;化合物38在大于10-6 M时对Aβ1-40、Aβ1-42的抑制率均达50％以上,与硫磺素T相当,但化合物39对Aβ1-40、Aβ1-42抑制作用较弱。比较目标化合物的计算与生物活性试验数据,两者基本吻合。提示基于药效团的双靶点AD药物设计及虚拟筛选,其方法可信易行;筛选所得对AChE与Aβ均有较高活性的化合物38和39,有望成为新型的双靶向AD治疗药物。