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孤儿核受体Nur77是核受体超家族重要成员之一,是抗肿瘤药物研究的重要靶点。天然产物是Nur77小分子调节剂的重要来源。海洋天然产物结构新颖、活性广泛,但仍有许多海洋产物的作用靶点及作用机制尚未明确。本课题以Nur77为靶点,从海洋天然产物中筛选具有靶向Nur77的抗肿瘤活性成分,以期获得新型Nur77小分子调节剂,阐明其作用机制。本课题利用MTT法从海洋来源的天然产物中筛选得到10个具有潜在抗肿瘤活性的化合物,进一步利用荧光猝灭技术从中筛选得到一个靶向Nur77的西松烷二萜类化合物sinularin。初步探讨了西松烷二萜化合物的抗肿瘤活性及Nur77靶向作用的构效关系,发现内酯环以及特定位置上的烯键是活性的关键结构基础。进一步利用分子对接技术初步推测了 sinularin与Nur77-LBD可能的结合位点与作用的关键氨基酸残基,为该类成分的结构修饰与结合模式研究提供了依据。通过流式细胞术和Western blot分析发现sinularin能诱导肿瘤细胞凋亡并具有剂量、时间依赖性。免疫荧光分析结果显示sinularin能够刺激Nur77出核并定位到线粒体,RNA干扰进一步揭示其诱导凋亡具有一定的Nur77依赖性。此外,荧光素酶双报告基因检测发现sinularin能上调Nur77的反式转录激活活性。以上研究提示sinularin可能是一个具有开发潜力的新型的靶向Nur77的抗肿瘤化合物。本论文首次揭示了 sinularin靶向Nur77发挥抗肿瘤作用的作用机制,丰富了 Nur77小分子调节剂的结构类型,为进一步开展该类成分的结构修饰和发现靶向Nur77的新型抗肿瘤药物奠定基础。