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近年来纳米结晶(纳米悬浮液)技术在药剂学的应用受到越来越多的关注。这种技术是通过粉碎法或沉淀法将难溶性药物制成纳米结晶(纳米悬浮液),以此来实现提高难溶性药物的溶出度和口服生物利用度、减少饮食状态和个体差异对生物利用度影响的目的。虽然目前已经有药物的纳米结晶悬浮液制剂上市,但是从热力学的角度考虑纳米结晶悬浮液是不稳定的,团聚、晶型转化、奥斯特瓦尔德熟化效应等稳定性问题经常影响纳米结晶技术在药物新剂型开发上的应用,所以将纳米结晶悬浮液干燥是制备药物成型制剂不可缺少的一步。但干燥过程经常会伴随着药物纳米结晶的不可逆团聚,引起药物溶出度的下降从而失去药物纳米结晶的优势。如何使药物的纳米结晶悬浮液干燥样品保持纳米结晶悬浮液的优势是一个挑战。本文以伊曲康唑(ITZ)为模型药物用酸碱反应法制备了ITZ纳米结晶悬浮液,结合喷雾干燥技术制备了具有高溶出度的ITZ纳米结晶喷雾干燥样品,并就稳定剂、支撑剂对纳米结晶喷雾干燥样品溶出度的影响机制进行了探讨。通过ITZ纳米结晶在大鼠胃肠道吸收的研究探讨ITZ纳米结晶提高药物吸收、减少饮食对药物吸收影响的机制。已完成的主要研究工作有：(1)研究了稳定剂(包括不同型号的HPMC、PVP、poloxamer及SDS、Tween 80)、工艺条件对ITZ纳米结晶悬浮液粒径和溶出度的影响。通过SEM、TEM观察酸碱反应制备的ITZ结晶的形貌对稳定剂参与纳米结晶的形成机制进行解释。实验结果表明50%(相对于ITZ的重量)各种型号的HPMC及HPC-L作稳定剂可以制备出粒径约为250 nm的ITZ纳米结晶,10 min时ITZ的溶出度可以达到90%以上。通过研究ITZ纳米结晶溶解过程中荧光和紫外光谱的变化验证了0.22μm的滤膜可以排除未溶解的纳米结晶对ITZ含量测定的干扰。(2)考察了稳定剂(HPMC 2910 5cp、15cp、6cp, HPMC 2208 100cp、400cp及HPC-L)、支撑剂(甘露醇、海藻糖、乳糖、山梨醇)对ITZ纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品溶出行为的影响。对ITZ纳米结晶微观形貌进行XRD、TEM、SEM、XPS等表征。实验结果表明ITZ:HPMC 50cp:mannitol 1:0.5:2 ITZ纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品具有很高的溶出度,20 min ITZ的溶出度约为93.5%,是对照制剂sporanox胶囊的2.1倍。此外ITZ纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品具有良好的稳定性。(3)考察ITZ纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品在不同pH值溶出介质中的溶出行为,结果显示随着溶出介质pH值的升高ITZ的溶出度显著下将,提示了溶解的ITZ在从胃向小肠的转移过程中容易结晶析出。大鼠口服吸收研究结果显示,ITZ纳米结晶在进食和禁食的状态下的AUC0-36分别是sporanox小丸(胶囊去壳)的1.5和1.8倍,而且消除了饮食状态对生物利用度的影响(ITZ纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品AUC0-36,fed/AUC0-36,fasted≈1,sporanox小丸AUC0-36,fed/AUC0-36,fasted≈1.2)。(4)ITZ纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品小肠上部给药后的AU-C0-36略高于灌胃给药的AUC0-36,而结晶型的ITZ悬浮液小肠给药后不能被吸收,sporanox小丸小肠上部给药后的AUC0-36较灌胃给药(禁食和进食两种状态下)显著提高,且数值与ITZ纳米结晶小肠给药相近。这说明ITZ在体内的吸收主要是来自于小肠里溶解的ITZ而不是胃里溶解的ITZ,ITZ纳米结晶较sporanox小丸更容易从胃转移到小肠,既增加了无定形的ITZ在小肠吸收的机会也减少了饮食状态对ITZ吸收的影响。上述研究工作表明ITZ纳米结晶在提高药物的口服吸收、消除饮食对药物吸收影响等方面有明显的优势,研究结果为该药物新剂型的开发提供了参考。