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第一章 降钙素基因相关肽介导氯沙坦和培哚普利的降压作用 研究背景 肾素-血管紧张素系统(RAS)在高血压发生发展过程中起重要特性。近年研究发现，血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)除缩血管效应外，还具有生长因子样作用，可通过激活原癌基因表达增加，引起心肌和血管壁重构。 降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)为一个37个氨基酸组成的神经肽，是辣椒素敏感的感觉神经递质，广泛分布于中枢和外周的心血管系统。CGRP具有强效舒血管作用，在调节血管外周阻力中起重要作用。文献报道，原发性高血压病人和自发性高血压大鼠血浆中的CGRP浓度均降低。然而，在其它高血压动物模型，辣椒素敏感的感觉神经活性表现有代偿性增加，如去氧皮质醇加盐高血压模型、肾次全切除术加盐大鼠高血压模型，背根神经节中CGRP mRNA表达及血浆中CGRP水平均升高。两肾一夹(2K1C，Golgblatt)大鼠模型是研究肾血管性高血压经典实验模型，其高血压的形成主要与激活PAS及神经系统有关。文献报道，肾性高血压的发生发展也涉及神经机制。然而，两肾一夹(2K1C，Golgblatt)高血压大鼠模型是否涉及辣椒素敏感的感觉神经活性的变化，尚未见报道。 本研究以肾血管性 ZKIC（G＊dbl圳高血压大鼠模型为研究对象，探讨辣椒素敏感的感觉神经在此高血压模型中的功能变化，以及培跺普利或氯沙坦的降压作用是否与促进感觉神经递质CGRP合成与释放有关。 方 法 在SD大鼠，通过用银夹缩窄左肾动脉，建立两肾一夹型 （G＊dblatt）大鼠高血压模型。在肾动脉结扎后第 4周末，以血压维持在 160 mmHg以上为本达到高血压标准。氯沙坦惶0mg／kg．d）或血培跺普利 omg／kg巾 口服连续 6周。采用鼠尾动脉测压法记录每周血压的变化。放射免疫分析法测定血浆中CGRP、Augl工含量及肾素活性的值，RTPCR技术观察脊髓背根神经节 a－CGRP m RNA的表达量。切取心脏，并计算心脏与体重比值。主动脉血管和肠系膜动脉血管经在体固定后，石蜡切片，HE染色，采用高清晰度显微图像分析系统软件测定血管壁和管腔的面积比，血管壁厚度和管腔内径 b匕。 结 果 高血压大鼠血浆CGRP浓度和脊髓背根神经节u－CGny mRNA 的表达轻微升高u＜0．05＊胸主动脉和肠系膜动脉表现向心性重构或肥厚，心脏和体重比值增加。给予氯沙坦＊0mg／kg．山和培跺普利 Omgjkg血治疗能显著降低收缩压和平均动脉压，防止血管重构，降 豆且低心脏体重比值，同时伴有血浆CGny及其背根神经节Q－CGny＜ NNA的表达显著升高k叼＊人 氯沙坦和培跺普利治疗组血浆肾素活性、血管紧张素＊浓度也显著升高。 结 论 1．在 ZKIC高血压大鼠模型，血浆中 CGRP增高表现为一种代偿性增高。 2．氯沙坦和培跺普利降压和防止血管壁重构作用可能与促进CGRP合成和释放有关。