喜树碱是从珙桐科植物喜树等植物中提取的具有抗癌活性的生物碱。喜树碱及其衍生物是高效的拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂。其抗肿瘤机理是通过稳定拓扑异构酶Ⅰ-DNA的复合物,影响DNA的复制来实现的。近几十年来,人们合成成千上万的喜树碱衍生物并对其生物活性进行测试,已经发展了三个喜树碱衍生物的抗肿瘤药（Irinotecan,Topotecan和Belotecan）,另有数十个衍生物正处于临床或临床前实验。本论文在前人研究得到的喜树碱结构活性关系以及反应性的基础上,对喜树碱进行结构修饰,获得了3类新的喜树碱衍生物,并对合成的衍生物进行体内体外抗肿瘤活性研究。1.7-位环烷基喜树碱衍生物的合成及抗肿瘤活性研究喜树碱7-位取代基特别是亲脂性基团在血液中具有独特的性质,它们能阻止喜树碱E环体内水解产生的开环羧酸盐与人血清蛋白（HSA）的结合,提高内酯环的体内稳定性,进而提高活性,降低毒性。喜树碱7-位取代基主要是通过自由基取代引入的。我们将溴代烷烃的自由基烷基化反应应用到7-烷基取代的喜树碱衍生物的合成,发展了一条新的合成路线。该路线原料价廉易得,产率中等,在合成7-环烷基喜树碱系列化合物时与现有的方法（Sawada方法）相当甚至更好。利用该路线,我们成功合成了一系列的7-环烷基-10-取代的喜树碱衍生物。初步的体外细胞毒性实验结果表明该系列的衍生物具有非常高的抗肿瘤活性,最高的比Topotecan高出40倍。其结构与活性关系与我们之前的定量计算相一致,即7-取代基的亲脂性越大,其生物活性越高。但7-环辛基喜树碱的情况出现例外,其活性反而比亲脂性较小的小环取代的喜树碱衍生物低。我们推测可能与环辛基的空间位阻有关。2.E环开环衍生物的合成及其生物活性评价完整的E环一度被认为是保持喜树碱活性的重要因素。然而调查发现喜树碱E环开环的“羟基-酰胺”化合物或“酯-酰胺”化合物具有与喜树碱相当的活性。我们首次引入了吗啉、咪唑等碱基,用简单的方法合成了两类10个E环开环衍生物,并通过初步的体外细胞抑制测试各筛选一个“羟基-酰胺”和“酯-酰胺”衍生物进行小鼠和裸鼠移植瘤的抑制研究。结果表明含有吗啉基的衍生物的活性比含咪唑基的活性高,而丙酯比乙酯对活性更有利。含吗啉基团的“羟基-酰胺”化合物3-5a不仅具有比对照药物喜树碱、SN-38以及Topotecan更高的体外活性,而且有效抑制多种裸鼠的移植瘤的生长,毒性小。7/10位的取代基有利于提高这类开环衍生物的活性。结果表明喜树碱“羟基-酰胺”化合物并非仅仅是喜树碱的“前药”,而自身是有比喜树碱更优的生物特性。3.E环五元环内酯衍生物的合成及其生物活性评价高喜树碱（hCPT）及其他数类具有活性的E环修饰过的喜树碱类似物的发现,改变了人们对喜树碱E环作用的看法。这激励我们设计合成了一类新的喜树碱E环修饰的化合物——γ-酰胺五元环内酯类似物,其合成包括一个关键的三步串联反应:喜树碱内酯经胺解开环得“羟基-酰胺”,然后在PDC-CH₂Cl₂条件下直接获得目标化合物。端基三级胺因为氧化条件可能也会氧化三级胺不能按上述策略引入。经过探索,我们通过片断拼接的方式经中间体醛基的还原胺化引入,增加其水溶性。本部分共合成了包括7/10位取代的E环γ-酰胺五元环内酯喜树碱类似物50几个,其中的21个化合物进行体外生物活性测试。可惜这个系列化合物的生物活性与喜树碱及阳性对照药物相比下降了很多,最好的也只与Topotecan相当。分析这类化合物活性低的原因,可能跟新生成的17-位羰基会与D环的羰基发生竞争配位有关。7/10位的取代基在这个系列的化合物中表现出了两种不同的结构活性关系:当酰胺N上的取代基是正丁基时,7/10位的取代基对化合物的抗癌活性有利;然而当酰胺N上的取代基含有三级胺的时候,7/10位的取代基对活性反而不利。此外,我们还探索了7-氨基取代的喜树碱衍生物的合成,发现通过氨基自由基反应不能直接在喜树碱7-位接上引入氨基,并提出了可能的解释。