乳腺癌是全世界女性发病率最高的癌症,死亡率位居恶性肿瘤第五名,其发病率还在持续升高。乳腺癌受环境因素与遗传因素共同诱导而发生。全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）表明18q11区域的SNP位点rs527616是乳腺癌相关的遗传标记,然而其真实致病位点和作用机制仍不清楚。通过分析CHB（Han Chinese in Beijing）,CEU（Utah Residents with European Ancestry）和YRI（Yoruba in Ibadan）千人基因组数据,我们发现位点rs604702、rs1667550、rs521667和rs675150,与rs527616强连锁,表明其为潜在致病位点。扩增包含上述SNP位点临近约1.5 kb片段,并连入p GL3-promoter质粒中。通过突变生成,获得包含另一等位基因的质粒。将质粒转染至乳腺癌细胞MCF-7中,通过双荧光素酶报告实验,发现rs1667550、rs521667、rs675150和rs527616两等位基因的相对增强子活力无显著差异（所有P＞0.05）。而rs604702 G等位基因所在的增强子活力,比A等位基因高～250%（P=0.0000026）,表明rs604702为致病突变。染色质免疫共沉淀实验表明,rs604702临近区域可与转录因子BARX2（BARX homeobox 2）结合。凝胶迁移实验结果显示rs604702 G等位基因结合转录因子的能力,明显大于A等位基因,与荧光素酶实验结果一致。染色体构象捕获实验表明PCAT18（prostate cancer associated transcript 18）和AQP4-AS1（AQP4 antisense RNA 1）与增强子有空间上的接触。由于AQP4-AS1在MCF-7细胞中表达量过低,我们认为PCAT18为增强子调控的基因。PCAT18是一个长链非编码RNA（long non-coding RNA,lnc RNA）,细胞亚定位结果显示其主要在细胞核中表达。我们针对MCF-7细胞,构建了PCAT18的敲减细胞株,并进行细胞功能检测,发现细胞的增殖、迁移和克隆形成能力都显著下降,证明PCAT18在乳腺癌中作为癌基因发挥作用。之前的研究表明在其他类型癌症中PCAT18与PTEN（phosphatase and tensin homolog）、CLDN11（claudin 11）、TP53INP1（tumor protein p53 inducible nuclear protein 1）和SPRR3（small proline rich protein 3）等四个基因存在互作。q PCR（quantitative PCR）结果表明,当PCAT18敲低后,PTEN和CLDN11表达并无显著变化（P均＞0.05）,而SPRR3和TP53NP1的表达分别降低了～66.2%和～95.3%（P分别为0.00051和0.012）,表明这两个基因是PCAT18调控的目标基因。有研究表明,在结肠癌中PCAT18对SPRR3表达的调控通过mi R-759进行。所以我们在PCAT18敲低的乳腺癌细胞中加入mi R-759抑制剂,发现SPRR3与PCAT18的表达量得到恢复,同时细胞的增殖和克隆形成能力也随之恢复。这一结果表明,在MCF-7细胞中PCAT18作为mi R-759的分子海绵,调节SPRR3的表达。综上所述,我们的研究确定了基因组18q11区域的乳腺癌致病位点为rs604702,其通过与转录因子BARX2相互作用,影响癌基因PCAT18的表达。进而通过与mi R-759互作,调控SPRR3表达。我们的工作为进一步了解乳腺癌的遗传和发病机制提供了新的思路,可在乳腺癌的预防、诊断、治疗等方面发挥一定的指导作用。