研究背景:卵巢癌是一种高致死率的妇科恶性肿瘤,其发病率和死亡率都在逐年上升。目前,临床上治疗卵巢癌最常用的方法是手术切除和化疗。由于缺乏精准的生物标志物,并且早期卵巢癌症状不明显,所以大部分患者都是在晚期确诊,最终导致患者的5年生存率低于50%。此外,卵巢癌对化疗药物的不敏感也导致患者的预后较差。因此,寻找特异性强、灵敏度高的肿瘤标志物对于卵巢癌的诊断治疗意义重大。多项研究显示,5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（5,10-Methylenetetrahydrofolate Reductase,MTHFR）与卵巢癌的发生发展、药物敏感性及预后密切相关。但是,MTHFR在卵巢癌中的具体作用及相关机制仍不清楚。研究目的:本研究针对MTHFR在卵巢癌中的生物学功能及相关机制进行探讨,为卵巢癌的诊断、治疗和预后提供新的潜在靶点。研究方法:利用生物信息学、qPCR、Western blot及IHC等方法对MTHFR在卵巢癌中的表达和MTHFR与卵巢癌患者临床特征的相关性进行分析。利用敲低MTHFR的卵巢癌细胞系,通过平板克隆实验和CCK8实验,分析MTHFR的表达对卵巢癌细胞增殖、生长和药物敏感性的影响。采用蛋白质谱的方法,寻找MTHFR的下游通路及靶分子。利用CCK8实验及分子试剂盒检测,分析MTHFR的表达对下游通路的影响。运用平板克隆实验和CCK8实验对靶分子在卵巢癌中的功能进行研究,并利用卵巢癌组织芯片分析MTHFR与靶分子之间的相关性。利用免疫共沉淀实验研究MTHFR与血红素加氧酶1（Heme Oxygenase 1,HMOX1）和环指蛋白139（Ring Finger Protein 139,RNF139,又称TRC8）之间的相互作用。通过Western blot实验研究MTHFR对HMOX1泛素化水平的影响。通过体内动物实验,分析MTHFR的表达对卵巢癌细胞体内成瘤能力的影响。研究结果:MTHFR在卵巢癌中高表达,且其表达水平与卵巢癌患者的不良预后呈现正相关。敲低MTHFR可以抑制卵巢癌细胞的增殖和生长,并能增强肿瘤细胞的药物敏感性。敲低MTHFR能够上调卵巢癌细胞中Fe2+、丙二醛（Malondialdehyde,MDA）和活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）的水平,促进肿瘤细胞铁死亡。HMOX1介导了MTHFR的细胞学功能。卵巢癌组织芯片分析显示,MTHFR与HMOX1的表达呈正相关,并且它们的表达上调与卵巢癌患者的不良预后呈正相关。敲低MTHFR增加TRC8与HMOX1的相互作用,促进HMOX1的K48位泛素化降解。裸鼠移植瘤模型表明,敲低MTHFR可以抑制卵巢癌细胞在体内的成瘤能力。研究结论:综上所述,本研究首次揭示了MTHFR通过抑制TRC8和HMOX1的相互作用,提高HMOX1的蛋白稳定性,抑制卵巢癌细胞铁死亡,促进肿瘤的生长。因此,MTHFR和HMOX1是卵巢癌治疗的潜在靶点。