作为机体免疫反应的重要组成部分,天然免疫（innateimmunity）主要由表达于多种细胞表面的模式识别受体（Pattern Recognition Receptors,PRRs）所介导。PRRs通过识别病原体相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns,PAMPs）,进而触发相应信号通路的活化并诱导Ⅰ型干扰素（Type Ⅰ interferons,IFN-I）及各类细胞因子的释放,启动天然免疫应答[1,2]。天然免疫在清除病毒保护人类及动物应对病原体的感染过程中具有重要作用。当病毒进入细胞后,暴露于胞质中的病毒核酸成分可被宿主细胞的PRRs如RIG-I样受体（RIG-I like receptors,RLRs）或胞内DNA受体如环状腺苷酸鸟苷酸合成酶（Cyclic GMP-AMPSynthase,cGAS）所感知,激活下游信号转导并诱导IFN-I的表达。分泌到胞外的 IFN-I 随后在 JAK/STAT（The Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription,JAK/STAT）级联反应的作用下,启动干扰素刺激因子（IFN stimulated genes,ISGs）的转录及表达,产生抗病毒效应[3-5]。有研究表明,信号转导与转录激活因子 1（Signal Transducer and Activator of Transcription 1,STAT1）作为 JAK/STAT 通路中的一种重要转录调控因子,通过参与调控多种ISGs基因的表达以帮助机体抵抗病毒感染[6,7]。目前,STAT1在抗病毒领域中的相关研究主要集中在JAK/STAT通路方面,即作为干扰素的下游发挥其转录调节作用,而关于STAT1是否可独立于JAK/STAT通路,参与IFN-I的产生并直接调控上游信号转导目前尚不明确。因此,我们旨在研究STAT1独立于JAK/STAT通路调控天然免疫的功能及机制研究。在本研究中,我们通过CRISPR/Cas9技术构建了 STAT1敲除细胞系,并发现STAT1敲除可显著抑制由仙台病毒（Sendai Virus,SeV）、水疱性口炎病毒（Vesicular Stomatitis Virus,VSV）及Ⅰ型单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus Type 1,HSV-1）诱导的 IFN-I 的表达。此外,STAT1的缺失导致RLRs及cGAS信号通路中TBK1及IRF3磷酸化的减弱。进一步研究发现,在Ⅰ型干扰素受体 1（interferon alpha and beta receptor subunit 1,IFNAR1）封闭或敲除的情况下,STAT1对IFN-I的产生及TBK1及IRF3的磷酸化依然存在明显正向调控作用。此外,我们还发现STAT1的正调作用不依赖其DNA结合活性,可能是通过与RIG-I、TBK1、IRF3及STING间的相互作用来实现的。综上,我们的研究发现,STAT1可以独立于JAK/STAT途径,在JAK/STAT上游的RLRs及cGAS-STING信号通路中发挥正向调控作用,这进一步补充和完善了 STAT1参与抗病毒天然免疫调控的机制研究。