目的:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种典型的可累及全身多器官多系统的自身免疫性疾病,具有遗传倾向性。采用遗传基因连锁分析及全基因组关联研究已经鉴定了大量与SLE相关的易感基因,为阐明SLE发病机制、开展临床诊断和治疗新方法提供了重要的依据。我们通过采用新一代测序技术即全外显子测序对一个汉族SLE家系中3名患者,2名正常人血液进行全外显子测序,测序数据进行多步骤过滤分析,筛选出与SLE可能相关的易感基因,并对候选易感基因功能进行初步研究。方法:收集一个SLE家系中3名患者,2名正常人的静脉血采用全外显子测序,并利用OMIM,dbSNP,和1000 Genome Project等数据库对测序结果中已知变异进行筛查,再选出3名患者共有而正常人没有的疑似突变,利用SIFT、PolyPhen-2、Mutation Taster对突变位点进行功能预测,选出致病性较高的候选突变,最后利用Sanger法排除外显子测序过程中出现的假阳性结果,并在HGMD数据库、Pubmed数据库以及Google Scholar上进行查重。对候选基因TAX1BP1进行体验实验,验证其对B细胞功能的影响。即在小鼠脾脏CD19~+B细胞及Raji细胞系,转染siRNA及慢病毒下调该基因的表达,通过CCK8、流式细胞术和ELISA法分别评价其对B细胞增殖、B细胞表面共刺激分子表达、细胞周期以及免疫球蛋白分泌等功能影响。结果:1.经过全基因组外显子测序结果分析及Sanger测序验证,我们得出16个可能与狼疮相关的易感基因,包括TRIOBP、GCKR、ANXA6,THEMIS、TAX1BP1、MYO1G、FOCAD、TRPM6、VPS37C、ZDHHC24、GPR137C,UNC79、AK7、GRAMD2、GSS、POU6F2等。2.体外实验利用TAX1BP1 siRNA及慢病毒下调CD19~+B细胞及Raji细胞中TAX1BP1的表达,与对照组相比,敲低TAX1BP1促进了B细胞的增殖(P=0.008)及Raji细胞的增殖(P<0.001),上调了B细胞表面活化分子CD69和CD80的表达,其中实验组B细胞CD69的表达与对照组比具有统计意义(P<0.01),免疫球蛋白IgG及IgM生成显著增多(P<0.05)。结论:1.通过全外显子测序筛选出16个可能是SLE的易感基因,TRIOBP,GCKR,ANXA6,THEMIS,TAX1BP1,MYO1G,FOCAD,TRPM6,VPS37C,ZDHHC24,GPR137C,UNC79,AK7,GRAMD2,GSS,POU6F。2.体外实验证明TAX1BP1可通过抑制B细胞增殖、活化、免疫球蛋白产生等多方面调节B细胞功能。