人血清白蛋白(HSA)是人体中一种最丰富的血浆蛋白质,是脂肪酸和外源性分子如药物等的转运载体。由于大多数药物需要通过结合白蛋白才能被运输到靶组织和器官,白蛋白对于药物的代谢动力学和递送起到关键作用。40多年来白蛋白与小分子化合物的相互作用一直是国内、外的研究热点。此外,白蛋白作为药物载体也被广泛地研究和应用。本文在模拟生理的条件下,利用了x射线衍射法,体外抗肿瘤活性实验以及光谱法,对人血清白蛋白与小分子药物的相互作用进行了研究,本论文可分为三部分:第一部分为人血清白蛋白与[RuCl5(ind)]2-相互作用的结构基础及其抗肿瘤活性的研究:第二部分为人血清白蛋白与非炎体抗炎药双氯芬酸钠相互作用的结构基础;第三部分为人血清白蛋白与白花丹素相互作用的结构基础及其抗肿瘤活性研究。为了研究人血清白蛋白与钌无机配合物相互作用的结构机理,我们解析了人血清白蛋白与具有抗肿瘤活性的钌无机配合物-[RuCl5(ind)]2-与人血清白蛋白的复合物的晶体结构,从复合物晶体结构中我们发现[RuCl5(ind)]2-在人血清白蛋白上有两个结合位点,在IB亚域中,[RuCl5(ind)]2通过与His-146形成配位键结合在一个新的亚结合位点,而在ⅡA亚域中,[RuCl5(ind)]2-的氯原子被取代,并与His-242,Lys-199形成配位键后结合在ⅡA亚域的疏水腔内。通过进一步的抗肿瘤活性试验,我们惊喜的发现与人血清白蛋白结合后的[RuCl5(ind)]2-对肿瘤细胞的作用提高了2-5倍,但同时对于正常细胞却没有产生其他毒副作用。相比于裸药[RuCl5(ind)]2-来说,HSA-[RuCl5(ind)]2-不仅可以促进MGC-803的凋亡,还可以使MGC-803的细胞周期停滞于G2期。通过本章节,我们对白蛋白-钌无机药物之间的构效关系有了更深的认识,人血清白蛋白不仅可以靶向性的将钌无机药物运输至肿瘤细胞,它还可以增加钌无机药物的溶解性、增强其对肿瘤细胞的药效,并同时降低钌无机药物对人体的毒副作用。为了研究非炎体抗炎药与HSA相互作用的机理,我们通过x射线晶体学的方法解析了HSA-PA-DIC复合物晶体结构,发现双氯芬酸钠结合在HSA上的三个不同结合位点,其中一个在ⅠB亚域,它的羧基部分暴露在极性环境中,并与一个水分子形成氢键;其余两个双氯芬酸钠分子虽然共同结合在ⅡA亚域内,但是却没有发生相互作用,其中一个结合在ⅡA内部的大疏水腔中,它的羧基与Lys199,Arg218和一个水分子分别形成氢键,另外一个双氯芬酸钠分子结合在ⅡA亚域的一个亚结合位点上,它的羧基部分突出了整个疏水腔并与Ser480形成氢键。通过研究人血清白蛋白与双氯芬酸钠相互作用的结构机理,可以帮助我们更好的理解非留体抗炎药物在人血清白蛋白上的结合方式,并为将来设计双氯芬酸钠的衍生药物在分子层面上奠定了基础。白花丹素由于其具有的抗肿瘤活性而受到广泛的关注,因此本章我们讨论了白花丹素与人血清白蛋白的结合方式,并测试了白花丹素的体外抗肿瘤活性。荧光光谱表明,虽然人血清白蛋白与双氯芬酸钠的亲和力会受到很多其他化合物的影响,但是白花丹素与人血清白蛋白依然可以发生相互作用。解析人血清白蛋白-白花丹素复合物晶体结构发现,白花丹素通过氢键和疏水作用结合在ⅡA亚域内的疏水腔中。体外抗肿瘤活性测试表明,白花丹素-人血清白蛋白复合物可以使得药物对癌细胞的杀伤效果提高2-3倍,但对正常细胞并未有毒副作用;通过与裸药白花丹素相比,人血清白蛋白-白花丹素复合物可以促进HeLa细胞凋亡并且使其细胞周期停滞在G2/M期。综上所述,通过研究白花丹素与人血清白蛋白相互作用的结构机理和其体外抗肿瘤活性测试,为将来理性设计白花丹素衍生药物、发展人血清白蛋白载药体系打下了坚实的基础。