背景：近年来,随着肥胖人群的快速增加,多方临床数据证明肥胖的男性由于机体脂肪含量过多,其生育力受到负面影响,然而,很少有研究关注机体脂肪含量过少对男性生育力有无影响。2004年有文献提及患有遗传性全身脂肪营养不良(Congenital generalized lipodystrophy,CGL)的男性患者生育力正常,但我们前期对CGL2型致病基因Seipin进行研究时,发现全身敲除Seipin基因的雄性小鼠(简称：S-KO)呈现完全不育,这一发现促使我们重新思考机体脂肪组织过少对雄性生殖力的影响。同时,大量数据显示Seipin基因在脂肪组织以及神经系统高表达,Seipin蛋白缺失后导致脂肪分化障碍,Seipin基因突变后出现多种运动神经元病变。本次研究过程中发现Seipin蛋白及mRNA在睾丸表达量明显高于脂肪组织,而其在睾丸组织中的功能尚未有报道。研究方法与结果：我们在临床募集到一例Seipin基因突变家系,其中针对男性患者进行了体脂比例、激素水平和精液分析。同时,在已有的全身性Seipin基因敲除的小鼠(S-KO)基础上,进一步构建了脂肪细胞特异性Seipin基因敲除小鼠(简称：aS-KO)和睾丸生殖细胞特异性Seipin基因敲除小鼠(gS-KO)。继而,对这三种敲除小鼠开展了多方面的检测：机体代谢、生育力测试、精子质量评估等。本次研究结果如下：1.该男性患者因Seipin基因复合型突变导致全身脂肪营养不良的同时,存在严重畸形精子症,精子畸形主要包括头部畸形及多核精子束,且畸形精子内存在异常的大脂滴。2.S-KO和gS-KO雄性小鼠因睾丸精子细胞内出现异常的大脂滴,精子变形发生异常,导致少弱畸形精子症,呈现雄性完全不育,小鼠畸形精子中也存在典型的多核精子束,小鼠睾丸油红染色及电镜观察结果与男性患者精子内异常脂滴相吻合。3. aS-KO并未因脂肪营养不良导致生育力下降,睾丸内精子发生正常。4.脂质组学研究结果提示：在S-KO、gS-KO睾丸内,PA增加明显,且磷脂的多不饱和脂肪酸的比例失衡。5.差异蛋白质组学结果验证了脂质组学的结果,提示S-KO睾丸内脂代谢相关蛋白表达量增加,脂代谢水平处于亢进状态,并且细胞炎症反应及凋亡相关蛋白大大增加,与小鼠表型一致。综上所述：睾丸内Seipin基因能够维持精子变形过程中磷脂稳态,seipin基因突变后导致雄性生殖功能障碍,并且由Seipin突变导致的脂肪营养不良并不能对雄性生育力产生影响,强调了睾丸生殖细胞的Seipin;对维护雄性生殖能力的重要作用。