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目的:探讨尿素对中枢神经系统调节胰岛素的敏感性的影响及其引起脑-肝脏轴胰岛素抵抗的机制。方法:1、建立尿素损伤小鼠下丘脑中枢的动物模型。将小鼠随机分为两组:在第三脑室(third cerebral ventricle,ICV)分别输注尿素及人工脑脊液48小时,然后给予胰岛素刺激,检测下丘脑等组织的胰岛素信号通路、炎症反应、氧化应激与内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ER stress)反应相关指标。2、研究尿素致胰岛素抵抗的机制。将小鼠分为两组分别注射抗氧化剂(MnTBAP)和生理盐水3天,再将以上两组各分为二即为四组:(1)对照+胰岛素组(C+I组);(2)尿素+胰岛素组(U+I组);(3)对照+抗氧化剂+胰岛素组(C+M+I组);(4)尿素+抗氧化剂+胰岛素组(U+M+I组),同理再次检测各指标。结果:1、成功建立尿素损伤中枢代谢系统的动物模型。ICV输注尿素可抑制下丘脑、肝脏与肌肉组织中胰岛素诱导的蛋白激酶B(AKT)磷酸化(p-AKT473)作用(分别下降 41.83%、25.26%和 42.60%,P<0.05)。2、尿素可诱导下丘脑内活性氧(ROS)升高(增加63.77%,P<0.05)。3、尿素可诱导下丘脑、肝脏组织p-NF-κBp65高表达(分别增加141.24%、35.11%,P<0.05),下丘脑内炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6表达增加(分别升高 329.14%、1091.03%、3167.12%,P<0.05)以及 ER stress 增加(如Xbp1-spliced增加169.74%,P<0.05)。4、抗氧化剂可预防尿素上述的作用(P<0.05)。结论:ICV输注尿素可致下丘脑中枢代谢调节受损,引起p-AKT473低表达,导致脑-外周胰岛素抵抗,特别是脑-肝脏轴胰岛素抵抗。同时尿素可诱导ROS的产生增加、激活NF-κB信号通路、导致炎症因子以及ER stress指标升高,而抗氧化剂对此有预防作用,由此证明尿素激活氧化应激反应是导致脑-肝脏轴胰岛素抵抗的机制之一。