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背景:巨噬细胞是肠道中重要的免疫细胞,同时参与固有免疫和适应性免疫。巨噬细胞通过分泌促炎性的细胞因子,例如Tnf-α,在炎症性肠病（IBD）的发生和进展中发挥着重要的作用。目前的研究表明,表观遗传的改变,包括DNA的甲基化、组蛋白修饰,与巨噬细胞的功能存在紧密的联系。但是在炎症性肠病中,表观遗传是如何调控巨噬细胞的功能的,目前尚不十分清楚。在本文中,我们研究了表观调控分子Uhrf1,维持DNA甲基化的关键分子,在炎症性肠病中对巨噬细胞功能的调控作用。方法:我们获得了巨噬细胞Uhrf1敲除的小鼠(Uhrf1fl/flLyz2-Cre mice)和Uhrf1 DNA甲基化调节位点突变的小鼠(Uhrf1YP187/188AA mice),并且分析了两种转基因小鼠与野生型小鼠对DSS诱导的结肠炎的敏感性。我们同时分析了脂多糖（LPS）刺激后Uhrf1fl/flLyz2-Cre小鼠、Uhrf1YP187/188AA小鼠与野生型小鼠来源的巨噬细胞分泌细胞因子的差异。同时,我们还分析了在DSS诱导的结肠炎中,巨噬细胞分泌的促炎性细胞因子对Uhrf1表达的影响。结果:在DSS的诱导下,Uhrf1缺失和Uhrf1突变导致小鼠肠道内促炎性细胞因子水平升高,转基因小鼠出现更严重的结肠炎症。体外的实验结果表明,在LPS的刺激下,与野生型骨髓来源的巨噬细胞相比,Uhrf1fl/fll/fl Lyz2-Cre和Uhrf1YP187/188AA骨髓来源的巨噬细胞Tnf-α的启动子甲基化水平下调,表达量上调。Tnf-α中和抗体治疗DSS诱导的结肠炎的实验表明,Tnf-α在Uhrf1的缺失导致的加重的结肠炎中发挥着关键性的作用。同时,我们发现外源性的Tnf-α可以通过促进Uhrf1蛋白的泛素化,降低Uhrf1蛋白的稳定性,进而正反馈性地促进巨噬细胞产生Tnf-α,促进IBD的进程。结论:在实验性模拟IBD的小鼠结肠炎模型中,Uhrf1调控的DNA甲基化可以促进炎症性肠病中巨噬细胞Tnf-α的表达;Tnf-α在Uhrf1缺失导致的结肠炎中发挥关键性的作用;外源性Tnf-α下调巨噬细胞Uhrf1的蛋白稳定性,促进巨噬细胞内源性Tnf-α的产生。综上所述,巨噬细胞活性的表观调控机制或许为IBD的治疗提供新的治疗方法。