Ash1L介导神经元活性对neurexin-1α的转录调节

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神经元可塑性主要通过神经元活性对基因表达调节实现。受神经元活性调节的基因包括立即早期基因,如Egr1,Fos和Npas4,常编码转录因子,调节下游基因的转录;也包括一些突触相关基因,如Bdnf,编码脑源性神经营养因子,直接影响神经元存活和突触功能。随着高通量技术的应用,现已鉴定出很多基因表达受神经元活性调节。但对调节过程的分子机理和表观遗传学机制还有待进一步研究。神经元neurexin-1α(Nrxn1α)编码突触前粘黏蛋白,参与突触形成和递质传递。尽管Nrxn1α突变与孤独症谱系障碍和精神分裂症等神经疾病密切相关,目前对其转录调节还缺乏认识。本文以Nrxn1α基因为研究对象,发现短暂的神经元活性刺激能够长时程抑制Nrxn1α基因转录。为了深入探究这一转录调节过程,我们针对Nrxn1α启动子设计了与之特异结合的人工锌指蛋白(GST-ZFP-pnrxn1α)。通过锌指蛋白下拉实验,分离并鉴定出生理状态下Nrxn1α启动子区的结合蛋白。其中,蛋白组蛋白甲基转移酶Ash1L与Nrxn1α启动子结合,介导神经元活性对Nrxn1α转录抑制作用。原代皮层神经元中,短暂的神经元活性刺激能够促使Ash1L在Nrxn1α启动子上富集,增加启动子区H3K36me2修饰,进而抑制Nrxn1α基因转录。而敲除Ash1L的表达,则能够完全解除该抑制作用。小鼠海马体中,Ash1L的表达量高于其它脑区。与WT小鼠相比,Ash1L+/-小鼠海马体中Ash1L表达缺陷,使得Nrxn1α启动子区H3K36me2的修饰减少,Nrxn1α基因的表达量上调,且海马体CA1纹状层的突触密度也显著增加。Ash1L+/-小鼠具备正常的条件性恐惧学习和记忆能力。但是形成记忆的稳定性降低,易受到干扰。在行为上表现为在对不同的环境的区辨能力的下降。本论文研究发现,组蛋白甲基转移酶Ash1L介导了神经元活性对Nrxn1a基因转录的长时程抑制作用,揭示了一个全新的,受神经元活性调节的基因转录抑制过程,为后续研究表观修饰对突触可塑性基因转录调节提供新示例。为深入认识表观遗传学调节在大脑行使正常功能中的作用具有重要的参考意义。
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