论文部分内容阅读
背景:先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinism CHI)是由于胰岛β细胞不适当的分泌过多胰岛素，导致顽固性持久性的低血糖症，易引起严重的脑损害，是威胁婴幼儿健康和发育的重要疾病。在过去的研究中人们已经明确了9种与CHI相关的基因，其中最常见的编码磺脲类受体1(sulfonylurea receptor1 SUR1)的ABCC8基因突变和内向整流钾通道(inward rectifier K channel Kir6.2)的KCNJ11基因突变。 目的:总结先天性高胰岛素血症的临床特点，治疗转归，寻求切实可行的有效治疗方法。检测先天性高胰岛素血症相关基因突变，分析突变特点。 研究方法: 1.收集2006～2013年北京儿童医院就诊的95例CHI患者的临床资料，包括年龄、性别、主诉、病程、有无误诊、母孕史、出生史、家族史和遗传病史。入院后进行血糖监测，低血糖发生时化验胰岛素、C肽、糖化血红蛋白、血尿酮体、皮质醇、ACTH、血氨、乳酸、生长激素、胰高血糖素等相关指标。完善头颅CT，脑电图，胰腺B超、CT等检查。观察患儿多次喂养，二氮嗪、奥曲肽、手术治疗的效果及药物治疗的副作用。电话随访了解患儿的临床转归，以研究CHI临床特点。 2.抽取研究对象的外周血标本，利用聚合酶链式反应(Polymerase ChainReaction PCR)扩增编码区后进行外显子测序或进行二代测序(NextGeneration Sequencing)，确定CHI患儿的相关基因突变位点。 3.分析先天性高胰岛素血症的相关基因突变特点，临床型与表型的关系。 研究结果: 1.95例CHI患儿，男性51例，女性44例。36例就诊中存在误诊。22例单纯年龄依耐性频繁喂养有效;73例给予二氮嗪治疗，54例(74％)有效。二氮嗪治疗副作用包括水钠潴留55(75％)例，其中4例不耐受;胃肠道反应41(56％)例，其中8例不耐受;多毛25(34％)例;血小板减少5例。一例并发抗利尿激素异常分泌综合症(syndrome of inappropriate antidiuretichormone SIADH)。5例奥曲肽治疗1-4月，4例有效。非手术治疗有效80(84％)例。4例接受胰腺次全切除术手术治疗，3例出现糖代谢异常。随访发现2岁以上缓解率59％，3岁以上缓解率71％，4岁以上缓解率80％。35例(37％)患儿有神经系统后遗症，其中24例就诊时即存在，从发病到确诊时间短，后遗症的率低。 2.发病年龄早的患儿，出生体重大，二氮嗪有效率低。二氮嗪治疗无效患儿出生体重高，但胰岛素水平、升糖激素水平均无明显差别。 3.对其中55例患儿进行CHI相关基因检测，发现3例GLUD1基因突变;18例钾通道ABCC8和KCNJ11基因突变，16例ABCC8，2例KCNJ11，钾通道突变率33％。14例进行父母基因测定，3例复合杂合子，11例单一杂合子，其中9例来自父亲，2例新发突变。含GLUD1突变的患儿临床化验血氨高，对二氮嗪反应好。 4.含钾通道突变的患儿发病年龄早，二氮嗪治疗有效率低。 结论: 1.年龄依赖性频繁喂养是治疗CHI患儿行之有效的方法，二氮嗪是治疗CHI患儿有效的一线药物，但其严重副作用可致死，需严密监测。 2.在术前缺乏有效的确定病理类型的前提下，胰腺次全切除术疗效及转归不确定性很大，因此，未明确病理情况下不推荐积极手术治疗。 3.患儿的发病年龄早，出生体重大，钾离子通道突变率高。存在钾离子通道突变的患儿对二氮嗪治疗无效率高。高氨血症的忠儿通过临床及化验可识别，对二氮嗪治疗效果好。从发病到确诊时间越长，神经系统后遗症可能性越高，建议早就诊，积极治疗，预防神经系统后遗症。 4.钾离子通道道突变率较国外报道相对较低，非手术治疗有效率高，推荐首选加强喂养联合药物治疗，以维持血糖正常。