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【目的】心肌肥厚是心肌细胞对外界和(或)内在刺激的一种适应性反应。虽然心肌肥厚是心脏为维持心功能的一种有效的代偿机制,但长期的心肌肥厚可导致心肌缺血、心律失常、心力衰竭和猝死。富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(proline-rich tyrosine kinase 2, Pyk2)是一种能被细胞内钙浓度增高及多种刺激信号激活的具有明显的酪氨酸激酶和自身激酶活性的信号分子,其调节的下游信号通路包括MAPK级联、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等。本研究建立压力负荷左室肥厚模型,观察Rac1、Pyk2基因及蛋白的表达,探讨Pyk2/Rac1通路在左室肥厚心肌细胞中的作用以及阿托伐他汀、伊贝沙坦干预对其的影响。【方法】体重180-225g的雄性SD大鼠随机分为5组。A组为假手术组,其余4组行腹主动脉缩窄术建立压力负荷左室肥厚模型,B组为阿托伐他汀干预组,术前一周开始给予5 mg·kg-1·d-1灌胃,至术后4周;C组为伊贝沙坦干预组,术前一周开始给予20 mg·kg-1·d-1灌胃,至术后4周;D组为阿托伐他汀与伊贝沙坦联合用药组;E组为非药物组(左室肥厚模型组),灌胃器经口同时间给予等体积生理盐水。术后4周检测各组血流动力学参数,然后处死动物、制取标本。测左室质量指数(LVMI),病理切片染色后行光镜检查,并测心肌细胞横径和胶原容积百分比; 2’,7’-二氯双氢荧光素双乙酸酯(DCFH-DA)荧光探针检测细胞内活性氧(ROS)水平,RT-PCR测Rac1 mRNA、Pyk2 mRNA表达,Western blot技术检测Rac1蛋白、Pyk2及其磷酸化蛋白表达。【结果】(1)术后4周时左室肥厚模型组LVMI、心肌细胞横径及胶原容积指数以及ROS水平较假手术组均显著升高(P<0.05-0.01);(2)阿托伐他汀以及伊贝沙坦干预后LVMI、心肌细胞横径、胶原容积指数及ROS水平均显著低于左室肥厚模型组(P<0.05-0.01),联合用药组LVMI及ROS水平显著低于各单药组(P<0.05-0.01)。(3)术后4周时左室肥厚模型组Rac-1 mRNA及蛋白表达显著高于假手术组(P<0.05-0.01),Pyk2 mRNA及蛋白表达也显著高于假手术组(P<0.05-0.01),并且Pyk2 Tyr402蛋白表达、Pyk2 Tyr402蛋白与总Pyk2蛋白的比值均显著高于假手术组(P<0.05),直线相关分析表明Pyk2 mRNA表达与左室质量指数(LVMI)存在正相关性(P<0.05)。(4)阿托伐他汀干预组及伊贝沙坦干预组Pyk2 mRNA及蛋白表达、Pyk2 Tyr402蛋白表达、Rac1 mRNA及蛋白表达均显著低于心肌肥厚模型组(P<0.05-0.01)。而联合治疗组Pyk2 mRNA、Rac-1 mRNA及Pyk2 Tyr402蛋白表达水平显著低于各单独用药组(P<0.05-0.01)。【结论】①氧化应激在主动脉缩窄压力负荷左室心肌肥厚中起重要作用。②Pyk2/ Rac-1信号通路与心肌肥厚发生发展密切相关,Pyk2可能是抗心肌肥厚治疗的一个新的靶点。③阿托伐他汀及伊贝沙坦均能有效缓解压力负荷所致的左室肥厚。其抗心肌肥厚作用至少部分是通过下调Pyk2/Rac-1表达以及细胞内ROS水平实现的;而两药联用较各自单用更有利于改善心肌肥厚。