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随着恶性肿瘤发病率的不断攀升,新型高效的肿瘤诊疗手段亟待研究与开发,致力于肿瘤精准诊断的探针和高效靶向治疗的药物受到了研究人员的广泛关注。纳米技术与激光技术的出现和发展,为肿瘤诊疗提供了新的方法、新的思路。由于近红外光在生物体上具有独特优势,比如对生物组织有光学透明性,并且光热效应明显,在近年来对近红外光在肿瘤诊疗中的应用研究越来越多。在本论文中,在具有近红外光学活性的纳米功能材料的设计构建及其肿瘤诊疗应用方面展开了一系列探索性研究。 1.构建近红外光学活性纳米材料用于肿瘤诊断。基于近红外波段的双光子技术在肿瘤诊疗方面可行性强、应用前景广阔,已经得到广泛关注。该技术具有成像深度大、生物损伤小、时空分辨率高等优点,能对生物组织甚至活体进行深层、非侵入性的成像,从而以荧光图像的形式直观地获得生物体的组织结构信息。而目前的双光子技术中使用的探针通常发光波长较短,限制了成像荧光信号的穿透,造成信噪比下降。基于荧光共振能量转移(FRET)机制,将探针的发射光朝近红外区移动,有助于提升荧光成像的信噪比,获得高质量的荧光图像。将基于双光子激发的共轭聚合物能量给体与发射波长位于近红外区的能量受体以掺杂的方式共载于纳米颗粒中,并对探针表面进行功能化修饰增强探针对肿瘤的靶向能力,实现了对体外深层肿瘤细胞的高质量双光子-近红外荧光成像。针对该体系潜在的结构稳定性不足和缺乏特异性靶向能力的问题,进行进一步优化。基于新型嵌段共轭聚合物开发出基于肿瘤细胞膜同源靶向的仿生集成型近红外光活性纳米探针,并成功实现了活体肿瘤的3D双光子荧光成像,为活体深置目标或厚组织样本的精细成像提供了可参考的策略。 2.构建近红外光学活性纳米材料用于肿瘤治疗。目前,恶性肿瘤的治疗手段主要有传统的手术、化疗、放疗,还有新型的光动力、热疗和免疫疗法等。其中,肿瘤的光热疗法(Photothermal therapy,PTT)作为肿瘤微创治疗的新策略,基于光热转换的原理,使用波长位于近红外区的光源刺激光热制剂,进而在肿瘤区域产生局部高温,达到杀死肿瘤细胞的作用。而最近发现,肿瘤细胞在光热治疗后释放的肿瘤抗原,能激活机体的免疫反应。以此为基础,通过引入免疫佐剂、基于光热和免疫的协同作用机制,有望进一步增强肿瘤治疗效果,并有效防止肿瘤转移和复发。在此基础上,选择体内热应激活性的血小板作为光热免疫联合治疗的载体,一方面利用仿生策略有效提升了药剂在体内的停留时间,另一方面利用血小板天然的应激反应和对肿瘤的靶向,使光热和免疫药物有效富集在肿瘤区域,从而获得更精准、更高效的治疗效果。随着肿瘤基因组学的发展,以肿瘤疫苗(Tumor vaccine)为代表的生物免疫疗法成为肿瘤治疗领域的另一个研究热点。通过具有近红外光学活性的聚合物的光热转换作用,在低剂量条件下诱导肿瘤细胞产生大量免疫活性组分热休克蛋白(Heat shock protein,HSP),灭活后即成为携带有肿瘤细胞全部抗原的全细胞肿瘤疫苗。疫苗内的光热纳米颗粒经近红外光辐照后通过高效的光热转换刺激抗原提呈细胞的募集。基于这种方式,HSP作为佐剂与肿瘤细胞抗原共同激发机体免疫,诱导免疫系统更强、更持续的应答,从而达到杀伤肿瘤细胞、防止肿瘤转移和复发的目的。