【摘 要】
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多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma,MM）是一种无法治愈的恶性血液系统疾病。目前MM的治疗方案存在容易复发、缓解持续时间短等缺陷,因此对当前治疗方案不敏感的患者迫切需要新的治疗方法。抑制核输出蛋白1（exportin 1,XPO1）已成为有效治疗MM的新策略。XPO1介导多种蛋白质的核输出,包括肿瘤抑制蛋白（tumor suppressor protein,TSP）。TSP必须位于细胞
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多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma,MM）是一种无法治愈的恶性血液系统疾病。目前MM的治疗方案存在容易复发、缓解持续时间短等缺陷,因此对当前治疗方案不敏感的患者迫切需要新的治疗方法。抑制核输出蛋白1（exportin 1,XPO1）已成为有效治疗MM的新策略。XPO1介导多种蛋白质的核输出,包括肿瘤抑制蛋白（tumor suppressor protein,TSP）。TSP必须位于细胞核内才能发挥抗癌活性,然而恶性肿瘤中XPO1蛋白往往过表达,导致TSP的过度核输出,不能发挥抑制癌症的作用。所以,通过抑制XPO1蛋白与货物蛋白的结合或直接降解过表达的XPO1蛋白,可以减少TSP的核输出,从而发挥抑癌作用。选择性XPO1抑制剂Selinexor（KPT-330）已被FDA批准上市用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤。本论文从靶点蛋白抑制和降解两个方向切入,分别开展了基于结构的新型XPO1抑制剂和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的设计、合成和抗肿瘤活性研究,具体内容如下:新型XPO1抑制剂的设计、合成及生物活性研究:KPT-8602作为第二代XPO1抑制剂,具有较大的治疗窗及较小的血脑屏障穿透能力,目前针对KPT-8602也在进行多项临床Ⅱ期实验。而在机制上,KPT-8602可与XPO1的Cys539残基形成共价键并可逆地结合在该蛋白上。为了增强目标化合物与XPO1的相互作用,本论文通过对KPT-8602进行结构改造,设计合成了4个系列共33个目标化合物。其中,化合物D4对MM.1S细胞表现出显著的抗增殖活性(IC50=24 nM),而且在四种不同类型淋巴瘤的八株细胞系中也显示出较好的抑制效果。免疫荧光实验和荧光探针竞争性结合实验结果表明,D4能有效抑制XPO1的核输出功能且其抑制活性归功于D4占据XPO1蛋白上的NES结合区域。此外,化合物D4在大鼠血浆和肝微粒体上表现出良好的代谢稳定性,药代动力学实验结果显示D4在SD大鼠体内药物暴露量较高(AUC0-t=5774.13 ng/mL·h),生物利用度良好（F=34.6%）。总的来说,D4作为一种高活性的口服药物,在多发性骨髓瘤和淋巴瘤治疗方面具有很大的开发潜力。新型XPO1蛋白水解靶向嵌合体的设计、合成及生物活性研究:近年来PROTAC技术在药物开发领域表现出较大潜力,PROTAC分子与小分子药物相比具有许多优势。研究表明XPO1蛋白可通过泛素-蛋白酶体途径降解,因此开发基于PROTAC技术的XPO1降解剂是具有可行性的。KPT-276作为一种高效的XPO1抑制剂,与D4相比具有更小的分子量,因此本论文以KPT-276为XPO1端靶头,以柔性疏水碳链和含哌啶的刚性链作为连接链,使用不同的E3连接酶CRBN和VHL的配体,设计合成了10个目标PROTAC分子。结果显示,以柔性疏水碳链作连接链的目标化合物（E1～E4、E8、E9）在MM.1S细胞中表现出中等的增殖抑制活性,但未观察到目标化合物对XPO1蛋白的降解作用。推测目标化合物是通过XPO1靶头端的抑制作用而非降解作用发挥细胞增殖抑制活性的。本研究为系统性探索E3端配体和连接链对XPO1-PROTAC的构效关系提供了参考。
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