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(R)-3-氨基-4-芳香基丁酸作为β-氨基酸其中的一类,是多肽类、抗生素、小分子药物以及其他生理学活性化合物的关键结构单元,其中小分子药物西他列汀(Sitagliptin)是有效治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂,其磷酸盐作为首个DPP-Ⅳ抑制剂被美国FDA于2006年10月批准上市,西他列汀含有的一个重要中间体就是(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。目前,其合成主要包括α-氨基酸同系化反应、金属催化、拆分,而有机催化和生物催化却鲜有文献报道。鉴于有机催化与其他方法相比,具有价格低廉、毒性低、环境友好等优点。因此,本论文通过有机催化不对称合成(R)-3-氨基-4-芳香基丁酸,在此基础上进一步合成西他列汀,并对其合成工艺进行优化研究。 1.论文首先对4-苯基-2-烯-丁醛和N-叔丁氧羰基羟胺的共轭加成研究,考察了布朗斯特酸、溶剂和催化剂对反应的影响,找到了最优反应条件:20mol%的催化剂二苯基脯氨醇三甲基硅醚、20 mol%的添加剂对硝基苯甲酸、二氯甲烷为溶剂、温度为0℃。其次以芳基丙烯类为底物,“一锅法”合成了10个5-羟基异恶唑烷类化合物,获得71%~86%的收率和82%~95% ee。通过进一步研究,成功探索了三条合成(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-芳基丁酸的路径:CM(cross-metathesis)/共轭加成/氧化、还原;CM/共轭加成、还原、氧化和CM/共轭加成/还原、还原、氧化。最后,并对上述主要步骤进行了条件优化研究,其中重要中间体用IR、1H-NMR、13C-NMR和HRMS进行了结构表征。 2.论文在上述成功合成(R)-3-氨基-4-芳香基丁酸的基础上,以绿色化学为理念,利用“一锅法”等优点,首次设计了用有机催化合成西他列汀的路线,该路线步骤简短、操作简便、原料低廉且用量少。实验以2,4,5-三氟溴苯为起始原料,通过格式反应/偶联、CM/共轭加成、还原、氧化/缩合、脱保护合成了西他列汀,研究了温度、物料比、催化剂和氢气压力等条件对反应的影响,通过对主要反应步骤进行条件优化,其总收率为41%~45%,为进一步放大反应奠定了基础。