论文部分内容阅读
1.研究背景及目的抗病毒治疗与肝纤维化状态评估是慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)管理的两个重要环节。低耐药屏障的核苷(酸)类似药物如拉米夫定等仍被广泛使用,为降低耐药率及提高病毒抑制率,可考虑基于拉米夫定的优化治疗方案或联合阿德福韦酯治疗方案,但其疗效有待验证;另一方面,为更好评估患者预后及制定并发症监测策略,提高抗病毒治疗前肝硬化无创诊断准确性以及抗病毒治疗后肝纤维化无创评估的方法尚待进一步探索。2.研究方法2.1基于拉米夫定的优化抗病毒治疗评估近6个月未治疗的HBeAg 阳性、HBV DNA ≥105 copies/mL、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)1.3-10 倍参考值上限的代偿期 CHB 患者按 1:1:1的比例随机至(A)拉米夫定+阿德福韦酯初始联合治疗组;(B)拉米夫定优化治疗组,即拉米夫定单药治疗24周,若HBV DNA>1000copies/mL,将从第30周起联合阿德福韦酯治疗,若HBV DNA≤1000copies/mL,继续单用拉米夫定治疗;(C)拉米夫定单药治疗组。单药治疗者发生病毒学突破则加用阿德福韦酯。所有患者共治疗104周,每12周评估三组疗效及安全性。2.2抗病毒治疗前基于肝脏硬度值的肝硬化无创诊断纳入2008-2014年间在本院肝病中心进行了肝活检的代偿期、初治乙型肝炎患者。血清胆红素水平正常、肝活检标本长度≥20mm的患者为分析对象。患者同时接受了肝脏硬度值(liver stiffness measurement,LSM)、腹部超声及血液常规指标检查,并分为训练集(170人)与验证集(75人)。2.3抗病毒治疗后基于肝脏硬度值的肝纤维化无创监测连续性纳入HBeAg阳性初治代偿期CHB患者接受替比夫定或联合阿德福韦酯治疗5年,每3个月评估临床指标,每6个月监测LSM,并于基线和104周进行肝活检。3.结果3.1与单药治疗组(病毒学应答率34.8%[41/118],耐药率58.5%)相比,初始联合与优化治疗组有更多患者达104周HBV DNA<300 copies/mL(两组分别为53.3%[64/120]与48.3%[58/120]),同时拉米夫定相关耐药率更低(两组分别为0.8%与6.7%)。各治疗组耐受性良好。3.2通过回归分析推导出由LSM、国际标准化比率(internationalnormalized ratio,INR)、超声肝血管情况、血小板计数构成的肝硬化诊断算法“CIR-4”;通过受试者工作特征曲线推导出由LSM、INR、血小板计数、血清白蛋白、肝实质及肝血管超声评分构成的肝硬化计分方法“CIR-6”。在训练集,CIR-6与CIR-4诊断肝硬化的受试者工作特征曲线下面积分别为0.946与0.945,优于单用LSM(0.907)。CIR-4可使更多患者免于肝活检。在验证集,CIR-6具有与训练集相似的诊断效能,而CIR-4与LSM的诊断敏感性分别降为0.538与0.846。3.3分析人群为534例有基线及104周可靠LSM的CHB患者。其中164人基线及104周均有充足肝活检标本。治疗前24周,LSM(下降速度-2.2 kPa/24周)随ALT(-2.3 ULN/24周)快速下降,此后至260周ALT维持稳定并低于参考值上限,而LSM仍缓慢但持续下降(从24周6.1[2.2-37.4]kPa降至260周4.9[2.3-19.6]kPa,P<0.001)。经104周治疗,轻度或无肝纤维化(Ishak 0-2)患者由基线74.4%(122/164)提高至93.9%(154/164)。多变量分析提示52周LSM较基线相对下降量是肝纤维化逆转的独立相关因素(危险比3.74,P=0.016)。4.结论4.1拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗可有效抑制乙型肝炎病毒复制且耐药率较低,对拉米夫定单药治疗者出现24周早期应答不佳应及时,加用阿德福韦酯治疗以减少耐药。4.2联合常规的指标可提高LSM诊断初治乙肝肝硬化的准确性。包含LSM、INR、血小板计数、血清白蛋白、肝实质及肝血管超声评分等六个参数的新计分方法CIR-6可能更具临床价值。4.3肝脏炎症恢复后,基于LSM的定期监测策略可用于CHB抗病毒治疗过程中肝纤维化动态评估,尤其治疗52周LSM的相对下降量可预测治疗后肝纤维化逆转。