【摘 要】
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将体外构建的工程骨预血管化可降低其内部的传质限制,促进骨修复。在基于内皮细胞的工程骨血管化策略中,通过将间充质干细胞和内皮细胞进行体外共培养支持构建物成骨分化和血
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将体外构建的工程骨预血管化可降低其内部的传质限制,促进骨修复。在基于内皮细胞的工程骨血管化策略中,通过将间充质干细胞和内皮细胞进行体外共培养支持构建物成骨分化和血管生成。但在共培养研究中,尤其是在成骨诱导条件下,对两种细胞间的相互作用及相关分子机制认识尚不清楚。此外,体内骨组织中存在机械刺激,其中流体剪切力(Fluid shear stress,FSS)是骨组织中调控间充质干细胞成骨分化和内皮细胞血管生成的重要因素,但目前FSS刺激对体外共培养物成骨和成血管影响的研究刚刚起步。本研究以大鼠骨髓来源的间充质干细胞(Bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BMSCs)和人脐静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelial,HUVECs)为研究对象,考察生长培养基(Growth medium,GM)和成骨诱导培养基(Osteogenic induction medium,OIM)对BMSCs-HUVECs共培养体系成骨分化以及血管生成的影响,探究OIM下BMSCs对HUVECs成血管和FSS刺激对共培养体系成骨分化的影响及相关分子机制。结果发现,在OIM中BMSCs-HUVECs共培养物有较高的成骨能力,但不能形成血管样结构。在OIM下,共培养物中BMSCs分泌的趋化因子Cxc19(C-X-C motif chemokine ligand 9)可与血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)相互作用,阻止了 VEGF与HUVECs的结合,从而抑制了共培养物的血管生成。在OIM中BMSCs表达Cxc19与mTOR-STAT1信号通路相关,通过抑制该信号通路可以抑制Cxc19表达,从而改善共培养物的血管生成。采用摇摆跷跷板装置,对培养在孔板中的细胞施加流体剪切力。结果发现,FSS刺激下BMSCs单培养物和共培养物的细胞骨架沿着剪切力方向发生定向重排;FSS刺激促进HUVECs的迁移,但对血管生成无显著影响。FSS刺激对单独培养BMSCs的增殖无显著影响,但FSS每天刺激1-3 h时能显著促进共培养物的增殖。FSS每天刺激1-2 h时BMSCs单培养物有较强的成骨能力,而FSS每天刺激2 h时共培养物成骨能力最强,且明显高于动态BMSCs单培养物。进一步研究发现,FSS刺激和共培养协同促进了共培养物中BMSCs的Integrin β1表达,进而激活下游的FAK-ERK1/2-Runx2信号途径,促进共培养物成骨分化。综上所述,本研究认识了静态及FSS刺激下BMSCs-HUVECs共培养物中细胞间相互作用及成骨和成血管相关机制,为调控血管化骨组织的体外构建提供了理论基础。
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