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右旋美托咪啶(Dexmedetomidine)是α2-肾上腺素能受体激动剂，它与α2-肾上腺素能受体特异性结合的能力是与α1-肾上腺素能受体结合的1600倍，也比可乐定高出几倍。右旋美托咪啶除了有镇静催眠作用外，在实验中还发现脑缺血后，低浓度的右旋美托咪啶具有神经保护作用。这可能与它能激活Gi/o蛋白偶联受体结合的α2-肾上腺素能受体有关。
目前研究表明，在原代培养的星形胶质细胞中，α2-肾上腺素能受体激动剂右旋美托咪啶(Dexmedetomidine)通过上皮生长因子受体(EGFR，epidermalgrowthfactorreceptor)间接激活引起细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化，此间接激活途径能被金属蛋白酶抑制剂GM6001和EGFR抑制剂AG1478所抑制。本实验主要研究两个问题：(1)α2-肾上腺素能受体激动剂是否在整体动物脑组织和脑片上引起与在星形胶质细胞EGFR间接激活相似的信号传导途径；(2)α2-肾上腺素能受体激动剂在神经元上是否引起EGFR间接激活的信号传导途径。
方法采用整体动物腹腔注射药物、脑片培养及原代培养神经元方法。整体动物腹腔注射右旋美托咪啶，7min或15min后断头，取出脑组织在裂解液中匀浆；脑片培养2h后，培养液里分别加入AG1478、GM6001、阿替美唑或肝素其中一种抑制剂孵育，在培养箱中孵育15min，然后加入50nM右旋美托咪啶，孵育20min后。在裂解液中匀浆；原代培养7d的神经元，对照组和DEX组分别加入PBS和50nM右旋美托咪啶，在37℃的培养箱中孵育20min，加入裂解液，收集细胞。匀浆后的样品进行免疫凝胶电泳和Western印迹法半定量测定ERK1/2磷酸化。使用SPSS10.0软件进行统计学分析，多组资料用one-wayANOVA方法进行比较，P＜0.05表示差异具有统计学意义。
实验结果1、整体动物：7min后在DEX组ERK1/2磷酸化比对照组有增加趋势，但差异无统计学意义(P＞0.05)。注射右旋美托咪啶15min后，DEX组ERK1/2磷酸化高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
2、脑片：右旋美托咪啶浓度曲线，右旋美托咪啶在25nM时ERK1/2磷酸化只有轻度升高，差异较对照组无统计学意义(P＞0.05)。而在50nM和100nM时ERK1/2磷酸化有显著升高，差异较对照组具有统计学意义(P＜0.05)。金属蛋白酶抑制剂GM6001存在时，DEX+GM6001组ERK1/2磷酸化明显低于DEX组，并且差异具有统计学意义(P＜0.05)，表明右旋美托咪啶引起ERK1/2磷酸化可以被GM6001所抑制。EGFR抑制剂AG1478存在时DEX+AG1478组ERK1/2磷酸化明显低于DEX组。并且差异具有统计学意义(P＜0.05)。表明右旋美托咪啶引起ERKi/2磷酸化可以被AG1478所抑制。HB-EGF拮抗剂肝素存在时DEX+肝素组ERK1/2磷酸化明显低于DEX组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，表明右旋美托咪啶引起ERK1/2磷酸化可被肝素抑制。α2-肾上腺素能受体抑制剂阿替美唑存在时DEX+阿替美唑组ERK1/2磷酸化明显低于DEX组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，表明右旋美托咪啶引起的ERK1/2磷酸化可被阿替美唑所抑制。
3、神经元：与在脑片观察到的结果相反，右旋美托咪啶在原代培养的小脑颗粒神经元上没有引起ERK1/2磷酸化的变化(P＞0.05)。
讨论金属蛋白酶抑制剂GM6001、EGFR抑制剂AG1478、HB-EGF拮抗剂肝素均能抑制右旋美托咪啶引起的ERK1/2磷酸化，这说明右旋美托咪啶引起的ERK1/2磷酸化是由于HB-EGF的脱落和EGFR的激活。国内外尚无在整体动物和离体脑片为研究对象进行EGFR间接激活的研究。肝素抑制实验结果表明，HB-EGF是被释放的EGFR配体之一。但并不能说明只有HB-EGF一种配体被释放。EGFR至少可以被6种配体激活，它们分别是EGF、HB-EGF、转化生长因子-α、双调蛋白、β-细胞素、表皮调节素。在脑组织最初发育阶段，HB-EGF表达水平高，此后下降。但是有人发现HB-EGF的表达在小脑持续存在，且最近有实验证实HB-EGF在其它部位包括大脑皮质中也有表达。转化生长因子-α在成熟脑内的神经元和星形胶质细胞上均有表达。双调蛋白也被证实在脑内有表达。而出生后EGF在脑内表达很少，并且β-细胞素和表皮调节素在CNS中没有表达。
右旋美托咪啶在原代培养神经元上不能引起ERK磷酸化，这种现象与其在皮层中间神经元不增加胞质中游离Ca2+浓度([Ca2+]i)的现象相吻合。然而α2-肾上腺素能受体激动剂可乐定和右旋美托咪啶却能使星形胶质细胞中[Ca2+]i升高。由此推断右旋美托咪啶在脑片上引起ERK磷酸化可能反映其在星形胶质细胞上引起EGFR间接激活。
结论在脑组织中，α2-肾上腺素能受体激动剂刺激星形胶质细胞导致EG-FR配体脱落，通过旁分泌作用激活邻近星形胶质细胞和邻近神经元上的EGFR，进而在脑缺血过程中起到神经保护作用。