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背景与目的:恶性腹腔积液及腹膜转移癌是晚期恶性肿瘤的常见并发症,严重影响患者的生活质量和生存期,治疗棘手。腹腔内化疗具有特殊的药代动力学优势,已经成为治疗恶性腹腔积液及腹膜转移癌的重要方法,但是可引起腹腔内粘连等局部毒性。5-氟尿嘧啶(5-Fu)是腹腔内化疗常用的药物之一,腔内应用半衰期短,影响疗效；氟尿嘧啶缓释剂(中人氟安)是一种新型5-Fu缓释制植入剂,其有效作用时间长达15天,实验研究和临床观察显示疗效有所提高,而安全性方面需要进一步探讨。本实验旨在探讨:腹腔内应用不同剂量的中人氟安并与普通5-Fu注射液比较其安全性,包括全身不良反应(血液学毒性、肝肾功能损害)和局部毒性,特别是腹腔脏器间粘连,并进一步探讨腹腔粘连形成的可能机制,为临床合理应用该药提供实验室依据。
方法:84只健康SD大鼠,随机分为6组,即生理盐水组、赋型剂对照组、低剂量中人氟安组(10mg)、中剂量中人氟安组(20mg)、高剂量中人氟安组(40mg)和普通5-Fu注射液组(20mg),每组14只。严密观察各组大鼠的一般状况,记录体重和绘制体重曲线。采用常规方法检测各组大鼠的血象(白细胞、中性粒细胞、红细胞和血小板),肝肾功能(谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血肌酐和尿素氮)；ELISA法检测血清IL-6和TNF-α水平。肉眼观察腹腔主要脏器和腹腔脏器间粘连情况,计算粘连率,根据粘连分级来进一步比较各组大鼠粘连程度；HE染色光镜下观察粘连组织、肠组织、脾和胃组织的病理学改变。
结果:与生理盐水组相比,各剂量中人氟安组的大鼠生长良好,体重增长无明显差异(P>0.05)；与生理盐水组和中剂量中人氟安组相比,5-Fu组大鼠体重增长缓慢(P<0.05)；给药第7天,与生理盐水组相比,各剂量中人氟安组大鼠的白细胞(10.42±1.70、11.46±0.71和11.16±0.95)、中性粒细胞(1.68±0.15、1.75±0.14和1.67±0.20)均无明显差异(P>0.05)；而5-Fu注射液组大鼠的白细胞(8.73±0.54)、中性粒细胞(0.52±0.12)明显减少(P<0.05)；给药后中人氟安各剂量组大鼠红细胞(6.24±0.60、6.47±0.28和6.51±0.53)、血小板(684.50±28.44、670.00±74.79和686.47±73.11),谷丙转氨酶(44.88±4.32、45.38±5.13和43.79±5.39 IU／L)、谷草转氨酶(120.00±10.56、125.62±9.47和115.83±14.61 IU／L)、血肌酐(43.13±3.76、42.88±5.51和42.02±4.41umol／L)和尿素氮(5.69±0.38、5.70±0.21和5.84±0.52mmol／L)均无明显变化(P>0.05)。除生理盐水组,其余各组大鼠均可见肝叶间、肝与脾、肝与胃、脾与胃等部位发生粘连,其中赋型剂对照组、低、中、高剂量中人氟安组的粘连率分别为57.14％(8／14)、64.27％(9／14)、57.14％(8／14)和64.27％(9／14),各组间无明显差异(P>0.05),粘连程度亦无明显差异(P>0.05)；可是,中剂量中人氟安组的粘连率高于5-Fu组(21.43％)(P<0.05),粘连程度亦较5-Fu组严重(P<0.05)。给药第3天,各组大鼠IL-6无显著差异(P>0.05),而各剂量中人氟安组大鼠TNF-α与生理盐水组相比显著升高(P<0.05),中人氟安的各组间无差异(P>0.05)；给药第10天,中人氟安的各剂量组大鼠血清TNF-α无明显差异(P>0.05)。与生理盐水组相比,高剂量中人氟安组大鼠的IL-6升高,而低、中剂量中人氟安组的IL-6无明显差异(P<0.05)。HE染色光镜下观察,可见脾肝包膜、胃浆膜与肝包膜以及脾包膜与胃浆膜紧密粘连,粘连组织中见浆膜纤维母细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的浸润,并可见毛细血管增生。
结论:(1)与5-Fu注射液相比,SD大鼠腹腔内植入中人氟安后全身毒性降低,包括血液学毒性较小,亦无明显的肝肾功能损害；(2)与5-Fu注射液相比,中人氟安可以引起实验大鼠腹腔内肝叶间、肝、脾与胃间的比较严重的粘连,提示在临床上腹腔内应用中人氟安时,特别要注意均匀分布,对于已有多次手术病史或肠粘连病史的患者应谨用或不用；(3)在中人氟安引起SD大鼠的腹腔内组织粘连过程中,血清TNF-α和IL-6有所升高,提示TNF-α和IL-6与中人氟安引起腹腔粘连具有一定相关性。