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目的:胃癌是严重威胁人类生命的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率分别位居第五和第三位,而在我国的发病率则居于第三位。虽然近年来胃癌诊断与治疗技术的发展在一定程度上延长了患者的总生存期,但由于大部分患者在初诊时即被诊断为晚期,常因快速多脏器转移而导致死亡,5年生存率仅为5%。因此,寻找敏感、特异的生物标志物对准确判断胃癌患者预后是至关重要的。Sirtuin蛋白(SIRTs),是一组结构域高度保守的NAD+依赖性组蛋白去乙酰酶蛋白,共包括7个分子亚型(SIRT1-7)。该家族蛋白主要参与包括衰老,DNA损伤修复,细胞凋亡,代谢和癌症发展等多个生物学过程。目前,SIRTs蛋白在胃癌中的研究相对较少,且缺少大样本的预后分析。尽管既往研究表明SIRT1,SIRT2和SIRT7可能促进胃癌的发生发展,但其他亚型在胃癌中的作用仍存在争议。因此,通过大样本的在线数据分析,明确SIRTs家族在胃癌中预后作用及其作用机制具有重要意义。为明确SIRTs在胃癌中的作用和机制,本研究通过利用GSE62254和TCGA胃癌数据集分析了SIRT家族整体与胃癌预后的关系,明确了SIRT6对胃癌预后的影响及其与临床病理学参数的相关性,并利用GSEA分析结合细胞实验,探讨了SIRT6影响胃癌发生发展的作用机制。研究结果为明确SIRT6在胃癌中的预后意义和作用机制提供新的线索。方法:1.利用Kaplan-Meier Plotter在线网站和COX单因素/多因素回归分析比较不同SIRT家族成员的表达高低对胃癌患者的影响;2.在胃癌样本数据集GSE62254和TCGA数据集中,利用Kaplan-Meier和Log-rank检验法分析SIRT6的表达对胃癌患者预后的影响;3.利用COX单因素/多因素回归分析SIRT6与其他临床病理学特征对胃癌预后的影响,并根据COX回归分析的结果绘制列线图并对其进行验证;4.应用卡方检验分析SIRT6表达水平与不同性别、年龄、T分期、N分期、M分期、Lauren分型等临床病理学特征的关系;5.利用基因集富集分析(GSEA)预测SIRT6可能参与胃癌调控的通路;6.Western blot检测蛋白的表达水平;7.transwell检测细胞转移能力。结果:1.KM ploter的初步分析结果显示,SIRTs家族中SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT7高表达的患者预后差,而SIRT6低表达胃癌患者预后差;2.利用GEO及TCGA数据集进一步分析该家族中唯一的预后保护因素SIRT6的结果显示,SIRT6的表达与胃癌患者预后不良相关;3.SIRT6的表达及T分期、N分期和M分期均能独立影响胃癌患者的预后,且以该结果绘制的列线图能较好的预测胃癌患者的1年、3年及5年的生存率;4.SIRT6倾向于在无远端转移(p=0.031)的胃癌患者中高表达,SIRT6倾向于在Lauren分型为肠型(p=0.032)的患者中高表达,SIRT6表达水平在不同性别、年龄和T分期、N分期之间无明显差异;5.SIRT6表达下调促进胃癌细胞的迁移。6.GSEA富集分析结果提示SIRT6低表达与Wnt通路及细胞骨架蛋白调控密切相关;7.SIRT6表达下调使胃癌细胞中失活型β-catenin磷酸化水平降低、intergrinα5表达上调。结论:1.SIRT6表达低与胃癌预后差相关,是胃癌预后的保护因素;2.SIRT6的表达水平在不同临床病理学特征之间存在差异,SIRT6倾向于在无远端转移的胃癌患者中高表达;3.下调SIRT6表达可通过活化Wnt通路及上调intergrinα5蛋白表达促进胃癌细胞迁移。