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P-糖蛋白(P-gp,ABCB1)属于ATP结合盒转运蛋白超家族中的一员,其主要作用是通过水解ATP释放能量将细胞内成百上千不相关的具有化学毒素的底物运出细胞外,但却是治疗癌症时产生多药耐药性的主要原因。本文利用同源模建的方法,基于最新的鼠P-gp的晶体结构作为模板,即内部张开的核苷酸游离状态的构象,模建了人的P-gp处于活性催化状态的三维结构。所模建出的三维结构模型经过优化以及分子动力学模拟达到平衡后,利用PROCHECK、ERRAT和PROSA程序进行构象和能量的评价,并将人的P-gp模型与鼠P-gp的晶体结构以及交联实验和定点突变实验数据所获得人的P-gp上的氨基酸残基Cα-Cα之间距离进行比较,证实了所构建的模型是合理的。取人的P-gp模型的稳定构象与十二个不同结构类型和化学特性的配体分子进行对接研究,包括:标志性底物Colchicine、Rhodamine123,抗癌药物Imatinib、Dasatinib、Estramustine、Paciltaxel、Docetaxel以及P-gp抑制剂Biricodar、Verapamil、Cyclosporine、Vinblastine、Tamoxifen。结果表明:这些配体都能很好地对接进入结合腔中,结合腔位于实验确定的与药物特异结合的氨基酸残基的几何中心上,这一结合腔大到可以覆盖从细胞质到细胞外介质的中央内部大空腔。P-gp的12个跨膜螺旋几乎都参与了与配体结合,其中TM1、TM5、TM6、TM7、TM11与TM12为与配体作用的主要部位。通过考察配体与P-gp间的氢键、疏水和静电相互作用,一方面揭示了P-gp与配体的作用机制,另一方面也验证了所建模型的合理性和可靠性。