小檗碱经研究表明具有抗癌的药理活性,但是小檗碱经口服后肠道吸收差,首过效应明显,血浆蛋白结合力低,口服生物利用度低,临床上病人为治疗必须增大口服剂量,这些因素限制了小檗碱及其衍生物的使用。胆酸是药物的一种载体,通过肝肠循环可以携带药物在体内运输。通过化学手段将药物与胆酸相连,使药物和胆酸不断的经历肝肠循环,并使药物在肠中和肝中不断富集,降低其他器官中药物的浓度,对治疗肝肠疾病有着重要的作用。同时,胆酸是内源性物质,与传统的外源性载体相比,具有良好的生物兼容性。因此,以胆酸为载体,可以实现药物的肝肠靶向性,减少毒副作用,提高药物的药效和生物利用度。为了提高小檗碱的靶向能力,脂溶性和生物利用度等生物活性,根据文献和前人的实验,本文简单的介绍了小檗碱及其衍生物A4与B4的合成。通过亲核取代反,氨基化,酯化反应等使胆酸偶联到小檗碱的C-9位置,合成化合物A4与B4。在本研究中进行了生物活性和靶向性评价活动,研究了小檗碱及其衍生物A4,B4,BBR的蛋白结合作用,同时考察了口服生物利用度,药代动力学及组织分布。蛋白结合实验的结果表明,小檗碱及其衍生物对牛血清白蛋白有较强的荧光猝灭作用。根据Stern-Volmer方程可知小檗碱及其衍生物与牛血清白蛋白发生的猝灭为静态猝灭。热力学参数表明荧光猝灭反应过程是自发的,并且静电作用力起到了重要的决定性作用。根据Forster非放射性能量转移理论,A4,B4,BBR与牛血清白蛋白之间的结合距离分别为3.38 nm,3.27 nm,3.53 nm。实验表明小檗碱及其衍生物中,B4与牛血清白蛋白之间的结合能力是最强的。位点竞争实验表明小檗碱及其衍生物作用于牛血清白蛋白的位点Ⅱ上,同时说明荧光猝灭方法对于研究化合物与蛋白之间的作用是灵敏,简便,快速有效的。同时本研究中,建立了快速简单的超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS/MS)方法测定小檗碱化合物在生物样品中的含量。该分析方法的特异性,线性,精密度和准确度,基质效应和萃取回收率以及稳定性均满足体内药物代谢动力学及生物样品分析的要求。药物代谢动力学表明,单次口服给药(25μmol/kg,50μrnol/kg,70μmol/kg)后,B4与BBR相比,在体内的吸收过程较慢,并且B4的口服生物利用度为BBR的8倍。但是A4生物利用度低于BBR。组织分布研究表明,B4在肠中富集最多,其次分别为肝>心>肾>脾>肺>血。B4的吸收代谢部位主要在肠和肝中进行,B4在心脏部位也有一定的吸收,说明它有潜在的治疗心脏病的能力。本论文通过体内外活性实验分析,得出B4 口服生物利用度得到了改善,适合于治疗肝脏及肠道癌症。以上结果为B4进一步研究及临床评价奠定基础。