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针刺干预原发性失眠的临床疗效及中枢机制的功能磁共振研究本研究采用随机对照研究方法,对原发性失眠患者应用不同部位,即单穴、腧穴配伍、非经非穴进行针刺干预,采用临床睡眠自评量表AIS、PSQI(阿森斯睡眠量表、匹兹堡睡眠指数量表)进行临床观察,进一步采用睡眠客观指标PSG(多导睡眠监测)进行睡眠质量评估和比较,完成针刺干预不同穴位治疗原发性失眠患者的临床评价。在上述临床评价基础上,主要应用功能核磁共振(fMRI)技术对针刺产生的即刻效应进行了多方面研究,应用任务态fMRI扫描过程中对患者进行不同穴位的针刺干预,通过对大脑在不同干预条件下的激活模式的分析比较,对针刺具有的即刻效应,即其可在大脑中产生正/负激活效应进行了验证,发现不同的穴位刺激所产生的激活区域之间存在差异,发现腧穴配伍组可以激活更多受睡眠质量调节功能水平的脑区,验证了大脑中部分脑区的功能水平与睡眠质量具有一定相关性。目的:观察不同针刺干预对原发性失眠患者睡眠质量和睡眠周期的影响,探讨其产生的临床疗效差异;观察原发性失眠患者不同针刺干预对脑激活模式的影响和差异,探讨针刺干预原发性失眠的可能中枢机制。方法:1.项目来源与诊断标准:本研究来源于国家重点基础研究发展计划项目(973项目),多中心研究在美国国家卫生研究所登记(No.NCT02448602),研究试验方案通过中心伦理委员会备案(CCZYFYLL2014-043),原发性失眠参照DSM-5制定的诊断标准,在研究中按项目组制定的纳入标准及排除标准执行。2.患者分组和干预方法:吉林大学中日联谊医院、长春中医药大学附属医院神经内科、脑病科、针灸科门诊筛选符合入组标准的原发性失眠患者156例,按中央随机进行分组,即:单穴组、腧穴配伍组、非经非穴组。针刺干预按分组选择穴位进行针刺,单穴组针刺神门,腧穴配伍组针刺神门、百会、三阴交,非经非穴组针刺肱二头肌与肱三头肌肌腱交界点;针刺频率60Hz,连续刺激30 min,1次/日,5天/疗程,治疗5个疗程(每疗程之间休息2天)。最终共145例患者成功完成治疗。3.AIS、PSQI评价:在针刺治疗期开始(0±3天)、针刺治疗期结束(5周±3天)分别采用AIS和PSQI量表进行睡眠评价。AIS(阿森斯睡眠量表)观察入睡时间、夜间苏醒、比预期时间早醒、白天情绪、白天身体功能、白天思睡、总睡眠时间、总睡眠质量等,判断患者是否出现失眠症状;PSQI(匹兹堡睡眠指数量表)记录睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、药物催眠和日间功能等,对患者的睡眠质量进行主观评价,以评价单穴、腧穴配伍、非经非穴不同针刺干预对原发性失眠患者睡眠状况及其影响的差异。4.PSG检测:在针刺治疗期开始(0±3天)、针刺治疗期结束(5周±3天)分别进行多导睡眠监测(PSG),以记录原发性失眠患者的总睡眠时长、睡眠效率、入睡后清醒时间、睡眠各分期时长等,对患者的睡眠情况进行客观评估,以评价单穴、腧穴配伍、非经非穴不同针刺干预对原发性失眠患者睡眠质量及睡眠结构的影响的差异。5.任务态fMRI检测:(1)对吉林大学中日联谊医院、长春中医药大学附属医院入选的单穴组、腧穴配伍组、非经非穴组三组受试者中每组随机抽取15人,进行任务态fMRI检测。(2)患者在针刺同时进行任务态fMRI扫描。首先给予患者相应穴位留针,连接电针刺治疗仪给予电刺激,刺激模式采用“非刺激—刺激—非刺激……”的BLOCK模式,给予刺激的同时进行fMRI扫描检测。6.统计学分析:(1)AIS/PSQI自评量表和PSG监测结果,经过SPSS V19.0软件进行统计分析,各组治疗前后的数据进行配对T检验,以验证不同针刺干预措施是否具有临床疗效;不同组别间的数据改变量进行单因素ANOVA检验,以比较临床疗效的差异。结果使用平均值±标准差的形式表示,P<0.05为有统计学意义。(2)任务态fMRI数据经过基于Matlab软件的SPM8软件预处理及统计分析后,得到各组患者大脑由不同针刺位点诱发的正或负激活区域范围及激活程度(P<0.001,FWE校正P=0.05体素大小>20)。结果:1.AIS量表观察结果显示,经过5周治疗后,三组均能起到改善临床症状的效果,治疗前与治疗后的AIS评分差异均具有统计学意义,睡眠时长延长,睡眠质量提高(P<0.001);对各组治疗效果比较,单穴组AIS评分降低值为(9.50±2.37),腧穴配伍组AIS评分降低值为(9.69±3.59),非经非穴组AIS评分降低值为(5.15±2.46),单穴组及腧穴配伍组疗效均优于非经非穴组,具有统计学意义(P<0.001),但腧穴配伍组与单穴组之间的差异无统计学意义。2.PSQI量表结果显示,经过5周治疗后,三组针刺干预改善患者的临床症状,治疗后与治疗前的差异具有统计学意义(P<0.001);对各组治疗效果比较,单穴组PSQI评分降低值为(6.51±2.31),非经非穴组PSQI评分降低值为(4.25±1.65),单穴组效果优于非经非穴组,差异具有统计学意义(P<0.01);腧穴配伍组PSQI评分降低值为(8.85±2.83),效果优于非经非穴组,具有统计学意义(P<0.001),腧穴配伍组效果优于单穴组,具有统计学意义(P<0.01)。3.PSG检测结果显示,经过针刺治疗后非经非穴组的睡眠时间显著延长(P<0.005),睡眠效率提升(P<0.05);单穴组睡眠时间显著延长(P<0.001),睡眠效率显著提升(P<0.001),入睡后清醒时间显著降低(P<0.001);腧穴配伍组睡眠时间显著延长(P<0.001),睡眠效率显著提升(P<0.001),而入睡后清醒时间显著降低(P<0.001)。总体疗效方面,腧穴配伍、单穴组均优于非经非穴组,腧穴配伍优于单穴组。针刺干预治疗5周,单穴组睡眠结构发生改变,REM期比例均增高(P<0.05),NREM3期比例下降(P<0.05),腧穴配伍组睡眠结构发生改变,REM期比例均增高(P<0.05),NREM1期比例与NREM2期比例下降(P<0.05),而非经非穴组各睡眠分期变化无统计学意义(P>0.05)。4.任务态fMRI结果中正向T值代表该区域呈现正激活,负向T值代表该区域呈现负激活。结果显示刺激神门穴后,在左侧脑干(T=5.05)、右侧小脑前叶(T=4.12)和小脑后叶(T=3.65)、右侧顶下小叶(T=4.29)、左侧中央后回(T=4.91)、右侧梭状回(T=3.65)、右侧颞中回(T=3.96)、左侧颞中回(T=4.03)诱发正激活。在右侧额叶内侧回(T=-4.31)、左侧枕中回(T=-3.76)和右扣带前回(T=-4.88)出现负激活;针刺神门、百会及三阴交穴,在右侧小脑后叶(T=5.84)、左侧小脑后叶(T=6.85)、左侧小脑前叶(T=6.53)、左侧梭状回(T=4.20)、左侧中央后回(T=7.26)和中央前回(T=5.12)、右侧中央后回(T=7.00)和中央前回(T=4.99)、右侧颞上回(T=5.89)、左侧颞中回(T=5.55)、左额上回(T=5.13)、左额中回(T=6.53)、左额下回(T=5.96)、右侧额下回(T=5.06)、右额中回(T=4.67)、右额内侧回(T=4.84)、右岛叶(T=5.04)和右侧丘脑(T=8.12)、左侧丘脑(T=5.99)诱发正激活。右侧楔前叶(T=-5.18)诱发负激活;当非经非穴受到刺激时,右侧顶下小叶(T=4.72)、左侧顶下小叶(T=4.39)、右侧颞中回(T=3.44)、左侧颞中回(T=4.52)和左侧扣带回(T=3.62)诱发正激活。三组针刺的激活区域均包含部分受睡眠质量影响脑区功能水平的区域,单穴组包括右侧小脑后叶、左侧中央后回、左侧颞中回;腧穴配伍组包括右侧小脑后叶、左侧额上回、左侧额中回、双侧额下回、左侧中央后回、右侧中央前回、左侧颞中回;非经非穴组可以激活左侧顶下小叶,左侧颞中回。腧穴配伍组可以激活更多的受睡眠质量影响功能水平的区域。结论:1.不同针刺干预方式,腧穴配伍(多穴)、非腧穴配伍(单穴位)均可改善原发性失眠患者睡眠情况和睡眠质量,腧穴配伍(多穴位)临床疗效优于非腧穴配伍(单穴位)。2.经针刺干预后,原发性失眠患者总睡眠时长和睡眠效率的提高,可能与睡眠结构改善有关,其中REM期比例提高可能与腧穴配伍(多穴位)的临床协同增效作用有关。3.针刺可产生即刻中枢效应,表现为针刺过程中在脑区诱发正或负激活,激活的区域主要与情绪和认知功能相关,其可能是针刺通过调节睡眠结构,从而改善睡眠质量的潜在中枢机制。4.与单穴干预比较,腧穴配伍(多穴位)可能调节更多与睡眠相关的脑区中产生中枢效应,从而发挥调节睡眠的功能,其可能是腧穴配伍可提高临床疗效的潜在中枢机制。