【摘 要】
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食管癌的死亡率在我国恶性肿瘤中居第四位,鳞状细胞癌是我国食管癌的主要病理类型,总体五年生存率仅约10%。为鉴定与食管癌发生发展相关的基因,我们检测了食管癌和癌前病变组
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食管癌的死亡率在我国恶性肿瘤中居第四位,鳞状细胞癌是我国食管癌的主要病理类型,总体五年生存率仅约10%。为鉴定与食管癌发生发展相关的基因,我们检测了食管癌和癌前病变组织的DNA拷贝数改变,进而对预后相关的基因组改变进行了筛选和鉴定。本研究首先进行了比较基因组杂交芯片分析,结果显示与不典型增生相比,癌组织中存在更多的基因组改变。癌前病变和癌组织中共有的增益区段为3q、8q和11q13.3,缺失区段为3p、9p和9q,高水平扩增区段为7p11.2(SEC61G、EGFR和LANCL2)和11q13.3(CCND1等),纯合性缺失区段为9p21.3(CDKN2A和CDKN2B)。在Array CGH所检测的病例中,比较具有预后资料的长生存期组(大于45个月,n=24)和短生存期组(3-15月,n=11)的基因组改变频率,发现11q13.2的增益和7q34、18q21.1-q23的缺失与食管癌的不良预后相关。通过两套独立标本(n=151和84)的分析,结果均显示定位于11q13.2的基因CPT1A的拷贝数增加为肿瘤患者不良预后的独立预测因子。FISH和免疫组织化学的实验结果进一步证实CPT1A的增益和蛋白高表达与食管鳞癌的不良预后相关。11q13.3中的ANO1基因的扩增也与食管癌不良预后相关(n=35,P=.024)。在mRNA水平,从正常食管上皮、轻度不典型增生、中度不典型增生到浸润性食管癌中,ANO1的表达呈逐渐上升趋势。对食管癌及癌旁组织的免疫组织化学检测发现,该基因在25%的肿瘤比癌旁组织表达上调。采用RNAi的方法降低ANO1的表达可以促进食管鳞癌细胞系KYSE30的凋亡。以上结果说明,7p11.2、11q13.3的扩增和9p21.3的纯合性缺失是食管鳞癌发生阶段的早期事件,定位于1lql3的基因CPT1A和ANO1的拷贝数增加均与食管癌患者的较短生存时间相关,CPT1A的异常为不良预后的独立预测因子。
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