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胃食管反流病(Gastroesophaeal Reflux Disease,GERD)是指胃十二指肠内容物反流进入食管而引起的一系列相关症状,其典型症状有反流、烧心,非典型症状更为常见且易被忽视,主要包括非心源性胸痛、慢性咳嗽、咽喉部异物感和声音嘶哑等。流行病学调查显示,GERD在北美的发生率高达27.8%,在欧洲的发生率高达25.9%,在亚洲的发生率约在2%-7%,近年来,GERD的发病率进一步呈上升趋势尤其是在亚洲地区,已成为消化系统最为常见的慢性疾病之一。1997年Genval(比利时)国际会议上提出GERD的定义,其中以内镜下表现为食管粘膜溃疡、糜烂等炎症病变,被称为反流性食管炎(Reflux esophagitis,RE),然而也有相当大的一部分GERD患者内镜下却无食管炎性改变,被称为非糜烂性胃食管反流病(Nonerosive reflux disease,NERD)或称内镜下阴性的胃食管反流病。临床研究显示,NERD的发病率明显高于GERD的其他两个亚型,约占GERD的70%左右,是GERD的主要发病类型。作为胃内容物反流引起的慢性消化性疾病,NERD目前主要的治疗方式仍是以质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor,PPI)为首的抑酸治疗,然而PPI对于非酸性反流或顽固性反流治疗反应不佳,长期服用还可能具有引起一系列并发症的风险,且患者多不能耐受,从而导致患者症状反复发作,甚至发展为难治性NERD。NERD的发病率高、易于复发、对质子泵抑制剂效果差、难以治愈等特点不仅严重影响了患者的生活质量,而且也给患者和社会增加了很大的经济负担。NERD可归属于中医“噎膈”、“胸痛”、“吐酸”、“嘈杂”、“胃脘痛”、“食管瘅”等范畴,本病的病位在食管和胃,与肝胆脾肺关系密切,其基本病机概括为肝胆失于疏泄,胃失和降,胃气上逆,病性多本虚标实。通过我们的前期研究发现,NERD中虚气逆证占19.09%,而NERD复发患者中虚气逆证高达37.6%,说明中虚气逆型是NERD较易复发的类型之一。我们认为,中虚气逆型NERD的发病关键是脾虚,而胃气上逆、胃失和降是在脾虚的基础上发展而来,进而进展为中虚气逆,故NERD的治疗应把握脾虚为本、气逆为标的病机思路,从健脾益气、理气降逆入手,标本同治。目前NERD的西医发病机制尚未完全阐明,食管裂孔疝(hiatalhernia,HH)、食管下括约肌(Low esophageal sphincter,LES)功能异常、食管动力障碍、食管黏膜屏障功能受损、胃内酸袋(gastric acid pocket,GAP)、精神心理异常等因素被认为参与了 NERD的发生。近来研究发现,食管下端和胃肠道存在着一种特殊的间质细胞壁内的Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICC),免疫组织化学染色和电镜研究发现,血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)、一氧化氮(Nitric oxide,NO)、一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)等神经元与ICC有密切的联系,VIP、NO、NOS是胃肠神经系统中的重要神经递质,其参与神经信号的传递,进而调控平滑肌。进一步研究发现,ICC与平滑肌特别是环形肌肌细胞的接触较为紧密,神经递质传至ICC后,产生兴奋或抑制性电信号,再作用于平滑肌细胞,进而调控食管和胃肠平滑肌。这些新的发现证实了 VIP、NO、NOS等神经递质参与并决定食管的紧张度、蠕动与收缩,这些神经递质的失调是NERD发生的重要病理机制之一。VIP、NO、NOS调控食管括约肌、胃肠平滑肌及与ICC关系的发现,可能成为NERD中医中药治疗的重要潜在靶点。因此,研究NERD中医证与VIP、NO等神经递质表达的相关性及中药干预机制是本病中西医结合良好的切入点,然而,时至今日,NERD中医证与VIP、NO等神经递质表达的相关性及中药调控机制方面的系统研究国内外尚未见报道。故本实验先通过研究VIP、NO、NOS与NERD中医证候之间的关系,明确两者之间的相关性,为NERD的中医辩证提供客观化依据。而后通过研究六君子汤合旋覆代赭汤治疗NERD中虚气逆证的临床疗效及对VIP、NO、NOS表达水平的影响,探讨出中药干预NERD的调控机制,进而揭示传统中医中药治疗本病的新靶点,为中医中药进一步攻克NERD开辟新的思路。第一部分 非糜烂性胃食管反流病和反流性食管炎临床特征对比分析目的:对比分析NERD和RE的临床特征,明确两者的差异性,为临床预防、诊断及治疗GERD提供帮助。方法:选取2016年05月至2017年08月诊断为NERD的患者146例,选取同期诊断为RE的患者127例作为对照,自愿填写一般人口学特征调查表、RDQ评分表,并自愿行胃镜及幽门螺杆菌(H.pylori)感染检查。结果:(1)一般情况方面:NERD好发于女性且以体力劳动人群为主,RE好发于男性且以脑力劳动人群为主(P<0.05),NERD患者主要集中居住在农村,而RE患者主要集中居住在城市(P<0.05)。(2)生活方式及诱发因素方面:NERD组BMI、偏胖人数、吸烟、饮酒比例低于RE组(P<0.05),但患焦虑抑郁倾向比例高于RE组(P<0.05)。(3)病程及复发情况方面:NERD组较RE组病程长、更易复发、复发次数多、复发时间间隔长(P<0.05)。(4)临床症状特点:NERD组反酸、烧心、胸痛、嗳气、咽喉部异物感发生率及发生严重程度高于RE组(P<0.05),咳嗽发生率及严重程度低于RE组(P<0.05),其中NERD组胸闷发生率高于RE组(P<0.05),但严重程度无统计学意义(P>0.05)。(5)合并IBS、FD相关情况:NERD组重叠IBS、FD的发生率均明显高于RE组(P<0.05)。结论:NERD和RE有着明显的差异性,支持两者是独立疾病的观点而非同种疾病的不同阶段,临床治疗应区别对待。第二部分 非糜烂性胃食管反流病中医证与VIP、NO、NOS表达水平相关性探讨目的:探讨NERD中医证型与VIP、NO、NOS等神经递质表达水平的相关性,为NERD中医证型客观化提供依据。方法:选取诊断为NERD的患者126例,对照组为同期选取的RE患者95例,进行中医辨证,而后检测其血浆VIP、NO、NOS含量,分析统计中医证候与三个指标的相关性。结果:NERD患者血浆VIP、NO、NOS水平明显高于RE组患者和健康对照组(P<0.05),其临床上最常见的中医证型为肝胃郁热证,最少见的为脾虚湿热证:血浆VIP、NO、NOS神经递质指标在NERD各中医证型中比较均有明显的差异性(P<0.05),其中VIP表达水平为胆热犯胃>痰气交阻>肝胃郁热>脾虚湿热>淤血阻络>中虚气逆,NO表达水平为胆热犯胃>肝胃郁热>痰气交阻>中虚气逆>淤血阻络>脾虚湿热,NOS表达水平为胆热犯胃>肝胃郁热>痰气交阻>淤血阻络>中虚气逆>脾虚湿热;血浆VIP、NO、NOS与NERD病程进展无明显相关性(P>0.05)。结论:VIP、NO、NOS神经递质参与了 NERD的发生及发展,其表达水平差异与NERD中医证型相关,可在一定程度上为NERD的中医辨证及临床诊疗评价提供客观依据。第三部分 六君子汤合旋覆代赭汤治疗NERD中虚气逆证的临床疗效及对血浆VIP、NO、NOS表达水平的影响目的:探讨六君子汤合旋覆代赭汤治疗NERD中虚气逆证的临床疗效及对血浆VIP、NO、NOS表达水平的影响。方法:将66例NERD中虚气逆证患者随机分为中药组35例和西药组31例,中药组采用六君子汤合旋覆代赭汤治疗,西药组采用雷贝拉唑联合莫沙必利治疗,两组均治疗4周,比较两组治疗前后反流性疾病问卷表(RDQ量表)症状评分和总分及中虚气逆证中医症状变化情况,同时监测两组治疗前后血浆VIP、NO、NOS水平变化情况,统计两组的有效率及后期复发率。结果:两组治疗后反流、烧心、非心源性胸痛、胸闷、咽喉部异物感、嗳气、腹痛评分及RDQ总分均较前降低(P<0.05),且中药组反流、烧心、胸闷、暖气评分及RDQ总分显著低于西药组(P<0.05);中药组治疗后泛吐清水、嗳气、食少纳呆、神疲乏力、胃痞胀满、大便溏薄例数明显减少(P<0.05),西药组治疗后泛吐清水、嗳气例数明显减少(P<0.05);两组治疗后血浆VIP、NO水平较前均降低,且中药血浆VIP、NO水平显著低于西药组(P<0.05),中药组治疗后血浆NOS下降(P<0.05),而西药组治疗后血浆NOS上升,但无差异性(P>0.05):中药组的总有效率高于西药组,而复发率明显低于西药组(P<0.05)。结论:六君子汤合旋覆代赭汤能够有效改善NERD症状,降低复发率,同时能显著降低患者血浆VIP、NO、NOS表达水平,从而推测VIP、NO、NOS神经递质是中医中药治疗NERD的重要潜在靶点。