目的:吲哚美辛(IN)又名消炎痛,是最强的环氧酶(COX)抑制剂之一,主要用于急性风湿性及类风湿性关节炎。另外,它对结、直肠癌也有一定的治疗作用。但其普通制剂生物利用度低,易引起严重的胃肠道损伤和肝肾功能损害等不良反应。本研究旨在通过一系列制剂手段将其制成固体分散体以提高溶解度,增强疗效,同时制成结肠靶向制剂以减少不良反应。方法:1 IN结肠靶向胶囊的制备:IN为水难溶性药物,以DK载体材料制备固体分散体。将IN固体分散体以微晶纤维素为崩解剂,乳糖为填充剂,硬脂酸镁为润滑剂过筛混合,用3mm平冲进行粉末直接压片,即得小片。以处方量壳聚糖、柠檬酸三乙酯、滑石粉用5%醋酸溶液配制包衣液,采用小型滚转式包衣锅对小片包壳聚糖衣膜。用Eudragit FS 30D同法对包了壳聚糖衣的小片进行二次包衣。最后将小片装入明胶胶囊内即得。通过单因素考察影响药物释放的主要因素,采用三因素三水平的正交试验设计筛选最优处方和制备工艺。2 IN结肠靶向胶囊的质量控制研究:本部分研究建立了HPLC法测定IN的释放度、含量及含量均匀度的方法,并进行方法学考察,按最优处方制备IN结肠靶向胶囊,以其外观、含量、释放度为考察指标,分别进行影响因素试验、加速试验和长期试验考察其稳定性。3以Wistar大鼠为受试动物,IN未包衣的片芯为参比制剂,建立HPLC法测定大鼠消化道内药物分布浓度的方法,计算两种制剂在服药后不同时间点胃肠道各组织的药物浓度,并在不同的时间点解剖大鼠,观察药片在胃肠道内的状态,并进行比较,评价IN结肠靶向制剂的结肠定位效果。4以Beagle犬为受试动物,以市售IN普通胶囊为参比制剂,建立HPLC法测定Beagle犬血浆中IN浓度的方法,并绘制两种制剂的药-时曲线,计算药动学参数和相对生物利用度,研究IN制剂在Beagle犬体内的药代动力学。结果:1以药物的释放度为指标,依据单因素考察和正交试验的结果确定IN结肠靶向胶囊的最佳处方。片芯最优处方为:IN固体分散体5mg,乳糖7mg,NC 3mg,硬脂酸镁1%,片剂硬度为2kg,片重为15mg左右。壳聚糖包衣液最优处方为:包衣液浓度为2%,增塑剂NC用量为15%,抗黏剂滑石粉用量为30%,包衣增重为5%。肠溶层包衣液最优处方为:FS包衣液固含量为20%,增塑剂NC用量为5%,抗黏剂滑石粉用量为40%,包衣增重为3%。2建立HPLC法测定IN结肠靶向胶囊释放度的方法。确定检测波长为320nm,方法学考察结果表明,在3种释放介质中,浓度与峰面积线性关系良好,辅料无干扰,溶液稳定性,准确度与精密度,回收率均符合要求,此方法可以用于IN结肠靶向胶囊释放度的测定。3建立了使用HPLC测定IN结肠靶向胶囊的含量及含量均匀度的方法,检测波长为320nm,经方法学验证,辅料及溶剂对主药的测定没有干扰,浓度在0.2~50μg·m L-1范围内,IN浓度与峰面积线性关系良好,回归方程为A=65151C+9771.7,相关系数γ=0.9998。溶液稳定性、精密度、回收率等均符合要求,此方法简单、准确,可用于IN结肠靶向胶囊的质量控制。4影响因素试验中,在60℃条件下,在相对湿度92.5%条件下,在照度为4500±500lx条件下及加速试验条件下,制剂的外观未发现明显变化,含量及释放度均无明显影响。结果表明本制剂对高温和光照稳定,但考虑到所用的辅料,建议保存时应采取防潮的措施。5建立了HPLC法来测定大鼠胃肠道组织中的IN浓度,检测波长为228nm,空白组织对主药的测定没有干扰,在浓度0.2-10μg·m L-1范围内,IN浓度与峰面积线性关系良好,回归方程A=60681C+17576,γ=0.9994。准确度,精密度,回收率,样品稳定性(包括短期稳定性、长期稳定性和冻融稳定性)均符合要求。服用IN结肠靶向片组的大鼠在相应的时间点解剖后,在其胃和小肠内发现了未崩解的药片,在结肠中未发现药片,比较直观地确证了本制剂的结肠靶向特性。试验证明自制结肠靶向制剂定位准确。6建立了HPLC法测定Beagle犬血浆中IN的浓度,检测波长为228nm,血浆中的内源性物质对主药的测定没有干扰,在浓度0.08-8μg·m L-1范围内,IN浓度与峰面积线性关系良好,回归方程A=266793C+29584,γ=0.9993。准确度,精密度,回收率,样品稳定性(包括短期稳定性、长期稳定性和冻融稳定性)均符合要求。参比制剂Tmax为2.00h,自制制剂Tmax为16.25h,与参比制剂相比达峰时间有明显的滞后。IN结肠靶向胶囊与参比制剂的相对生物利用度为109.9%。从另一个侧面表明自制结肠靶向制剂的定位性良好。