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T淋巴细胞来源于胸腺早期T细胞系前体(Early T lineage presursor, ETP),根据其表面CD4和CD8的表达情况,其发育经历双阴性(Double Negative, DN)、双阳性(Double Positive, DP)、CD4+和CD8+单阳性细胞(Single Positive, SP)四个阶段,最终迁出胸腺进入外周发挥免疫功能。T细胞发育与活化过程均受到信号分子及转录因子等调控。如T细胞发育中GATA-3调控T细胞向CD4+T细胞发育,而RUNX3调控T细胞向CD8+T细胞发育；T细胞活化中NFAT磷酸化与去磷酸化水平决定了T细胞应答状态。外周T细胞活化需要抗原与TCR结合产生的第一信号,及共刺激分子与相应配体结合产生的第二信号。此外,共抑制分子的发现,为T细胞活化提供了负反馈机制。CD28是目前被广泛研究的共刺激分子,其同源基因CTLA-4为一共抑制分子,二者竞争结合抗原递呈细胞表面的B7,从而决定了T细胞的活化状态。CD28促进T细胞活化,CD28缺失的小鼠T细胞增殖下降。CTLA-4抑制T细胞反应,CTLA-4缺失的小鼠T细胞过度增殖,小鼠出生后3周内死亡。尽管CTLA-4在T细胞活化中发挥着如此重要的作用,但有关其转录调控的报道较少。转录因子Zfp281是一种C2H2型锌指蛋白,同源的人基因称之为ZNF281,也叫做ZBP-99。Zfp281在胚胎发育早期高表达,目前的研究也多集中于Zfp281调控干细胞多潜能性和发育过程。胚胎干细胞中,Zfp281和Oct4、Sox2及Nanog互作,维持多潜能性。Zfp281也在多种成体组织胰脏、肾脏、肝脏和外周血淋巴细胞中表达较高,说明该基因除了参与早期胚胎发育外还可能发挥其它作用。但Zfp281全基因组敲除具有胚胎致死性,这为研究Zfp281在其它组织器官中的功能带来了困难。本文运用Cre-Loxp系统构建了Zfp281条件性敲除小鼠,与在T细胞特异性敲除的CD4 cre小鼠杂交,表型分析发现Zfp281敲除不影响T细胞发育及外周CD4+T细胞增殖,但小鼠分泌细胞因子能力下降,T细胞活化受损,小鼠清除李斯特菌感染的能力下降,且这种效应是TCR特异性的。进一步机制研究发现Zfp281在T细胞活化中发挥抑制子作用,通过靶向共抑制分子CTLA-4促进T细胞活化。综上所述,我们寻找到在转录水平上调控CTLA4表达的调控因子—Zfp281,进一步完善了CTLA4及T细胞活化的调控网络,也为Zfp281在适应性免疫应答中的作用提供了启发。