众所周知,细胞异常增殖以及异常转移都会大大增强癌症的发病几率,癌症具有发病率高、死亡率高的特点。所以各类癌症是会威胁人类健康甚至导致死亡的恶性疾病。从生物化学理论层面来讲,当某些蛋白质在癌细胞中过度表达或异常表达导致信号转导异常,会对正常细胞的增殖、分化、代谢、凋亡等多种生理过程有各种不同程度的干扰作用。肺癌是全世界最常见的与癌症相关的死亡疾病之一,表皮生长因子受体激酶结构域的突变是非小细胞肺癌（肺癌的一个主要亚型）的常见原因,所以非小细胞肺癌的发病机制与肿瘤细胞中表皮生长因子受体的突变激酶活性密切相关,突变激酶异常信号传导能促进细胞凋亡,对抗血管生成,抑制肿瘤转移和肿瘤生长也有很大影响。因此,设计和开发作用于癌变EGFR的激酶抑制剂已成为最重要的研究领域之一。近年来,一系列5-甲基嘧啶吡啶酮衍生物作为野生型EGFR和EGFR突变体的选择性抑制剂被设计合成。然而,基于结合的抑制机制尚未确定。在这项研究中,我们对EGFR三突变体以及卤素取代苯环的抑制剂进行了分子动力学模拟和自由能计算,以填补这一空白。研究表明,影响抑制剂抑制效果的三个因素是:（1）氯原子的取代位点通过空间效应影响蛋白活性是主要因素;（2）第二个因素是抑制剂中苯环头部的F原子与Glu762之间的排斥作用,以及Lys745对抑制剂苯环的封闭作用。（3）这两个因素协同作用,影响抑制剂的抑制能力。这项研究的理论结果可以对新合成的EGFR第四代抑制剂提供进一步的见解,将有助于设计具有高选择性的癌变EGFR抑制剂。并且,本文进一步阐明了对于癌变蛋白最具选择性抑制作用的第四代表皮生长因子受体抑制剂（8r-B）的最新研究进展。细胞实验表明,8r-B对EGFR^{L858R/T790M/C797S}和EGFR^{del745-750/T790M/C797S}这两种突变蛋白的生长有明显的抑制作用。该化合物占据了EGFR激酶的ATP结合位点,可作为开发新型第四代EGFR抑制剂的基础。