论文部分内容阅读
由于当前许多应用于临床的抗癌药物具有毒副作用,所以寻找高效低毒的抗癌新药已成为研究的热点。经研究发现,属于羽扇豆烷型的五环三萜烯类化合物——桦木醇及其衍生物存在抗肿瘤、抗HIV等生物活性,并且毒副作用低、作用机制特异,但其也存在水溶性差等缺点,影响了体内吸收,从而影响了其在临床上的应用。为了提高桦木醇及其衍生物的生物活性和水溶性,本文根据桦木醇的结构特点,在C-3和C-28位进行结构修饰,合成了桦木醇衣康酸酯、桦木醇丁二酸酯甘氨酸叔丁酯和桦木醇丁二酸酯丙氨酸叔丁酯三种衍生物。并采用了红外光谱、核磁共振和质谱对合成产物进行了化学结构分析与表征。研究结果如下：(1)以桦木醇、衣康酸酐为原料合成了桦木醇衣康酸酯。采用HPLC和平衡法测定了产物溶解度为：在37℃下,在丙酮、无水乙醇中的溶解度分别是桦木醇的52.2653和57.9743倍,桦木醇衣康酸酯二的溶解度分别是桦木醇的51.9072和55.9304倍。采用了四唑盐比色试验法(MTT法)测定了桦木醇衣康酸酯对HepG-2(肝癌细胞)、胰腺癌细胞(pc-3)、肝癌细胞(7721)、乳腺癌细胞(MCF-7)、宫颈癌细胞(SK)、肺癌细胞(A549)细胞株的细胞毒活性,结果表明：对于这六种肿瘤细胞而言,桦木醇衣康酸酯的半抑制浓度IC50值都比阳性对照桦木醇的要低得多,对于SK细胞,产物的IC50值为4.07μmol/L,是桦木醇IC50值的1/11,对于A549细胞,产物的IC50值为5.18μmol/L,比桦木醇IC50值的1/20还要小,说明产物有很好的生物活性。(2)为了提高桦木醇的靶向性和生物活性,以桦木醇、丁二酸酯合成的产物桦木醇丁二酸酯为先导物,分别以HOBt、DCC和HOBt、EDCl为缩合剂,与甘氨酸叔丁酯盐酸盐,合成了桦木醇丁二酸酯甘氨酸叔丁酯。采用HPLC和平衡法测定了溶解度为：在37℃下,桦木醇丁二酸酯甘氨酸叔丁酯在丙酮、无水乙醇的溶解度分别为桦木醇的49.4379倍和51.7508倍。采用MTT法测得：桦木醇丁二酸酯甘氨酸叔丁酯对HepG-2在给药72h后,IC50值是15.33μmol/L,大约是桦木醇的1/6左右。(3)以与(2)同样的方法合成了桦木醇丁二酸酯丙氨酸叔丁酯,同样的方法测得：在37℃下,桦木醇丁二酸酯丙氨酸叔丁酯在丙酮、无水乙醇的溶解度分别为桦木醇的41.6274倍和40.5442倍。采用MTT法测得：桦木醇丁二酸酯丙氨酸叔丁酯对HepG-2在给药72h后,IC50值是17.01μmol/L,大约是桦木醇的1/5左右。