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1.背景与目的原发性肝癌（primary liver cancer）,主要指肝细胞性肝癌,占全球癌症死因的第3位[1];据统计全球新发肝癌病例中有约55%的病例在我国[2,3]。国内外多个指南表明外科手术仍然是肝癌治疗的首选方法,但肝癌根治术后5年复发率高达约80%[4]。截止本课题开展前,国内外已开展了较多的预防肝癌根治术后复发的研究,但仍无任何一种公认的治疗方案。因此,探索预防肝癌术后复发的新疗法,仍是肝癌诊治领域的重大课题。神经调控与癌症的发生发展的相关性近年来已有较多的研究报道,其中交感神经调控占主要地位[5]。长期的慢性应激已被证实能够通过激活交感神经系统促进卵巢癌等恶性肿瘤的转移,也有研究证实交感神经肾上腺素能β受体阻滞剂可明显降低乳腺癌术后肿瘤复发和远处转移的风险[6]。本课题组前期已发表的细胞生物学研究和动物实验已证实阻断交感神经肾上腺素能β受体通路可显著降低肝癌的发病率和侵袭转移[7,8],同时应用β受体阻滞剂可预防肝癌术后的复发和转移。本课题是在课题组前期基础研究成果的基础上设计的临床转化医学研究。该研究拟采用前瞻性随机对照试验的方法探讨交感神经肾上腺素能β受体阻滞剂对肝癌根治术后肿瘤复发率、无瘤生存期和总生存期的影响,同时对肝癌术后复发与慢性应激的相关性进行探讨,进而寻找防治肝癌术后复发的新方法,提高肝癌的5年生存率。本课题是基于课题组已发表的多项基础研究成果之上,从神经调控的新角度探索防治肝癌术后复发的新途径。2.方法与结果2.1按照研究方案的纳入和排除患者的标准,对符合入组标准的患者进行随机化分组。试验组肝癌患者术后服用β受体阻滞剂盐酸普萘洛尔预防复发;具体方案为术后5天左右开始服用盐酸普萘洛尔,初始剂量10mg,2/日,每日监测心率及血压情况,以每天10mg的剂量逐渐增加,2至3天增加一次剂量,直到达到最大耐受剂量（每位受试者的最大耐受剂量不同,以心率下降基线心率的25%或者静息心率达到55次/分为标准）,继续服用最大耐受剂量直至随访结束,若停药应至少经过2周逐步减量;对照组肝癌患者术后不服用任何预防复发的药物（抗肝炎病毒药物除外）。收集每一个入组的HCC患者临床、手术、病理资料,术后第5天、术后1月和术后3月采用应激感知量表（Perceived Stress Scale,PSS）、心率变异性分析仪、毛发皮质醇浓度测定评估患者的慢性应激水平,每3个月随访1次,行血常规、肝肾功能、血AFP和肝脏超声造影检查,每6个月行磁共振肝肿瘤特异性检查或上腹部增强CT检查1次。复发的判定按照研究方案中的标准进行判断,记录患者生存情况。结合患者的随访信息,讨论应用β受体阻滞剂后对术后复发率、无瘤生存期的影响,探讨不同慢性应激状态对肝癌早期复发率的影响;生存分析应用Kaplan-Meier法,两组间术后早期复发率及术后早期的无瘤生存率的差异采用Log-rank检验进行分析,结果发现两组间统计学上无差异。同时应用心率变异分析仪测量患者的应激指数,采用高效液相色谱串联质谱法检测毛发皮质醇浓度并测量患者应激感知量表PSS-10得分,分析应激感知量PSS-10、应激指数、毛发皮质醇浓度的相关性,应用X-tile软件计算上述三个指标的最佳截断值,创建肝癌患者术后慢性应激状态评估方法,分析不同慢性应激状态对肝癌术后复发的影响。其他与肝癌预后相关的因素也做了相应的分析。2.2从2017年8月1日到2019年3月1日止,本研究共入组就诊于陆军军医大学第一附属医院肝胆科符合标准的病例90例,试验组45例,对照组45例。随访截至到2019年3月1日,中位随访时间是9个月（319个月）,无患者失访。两组的基础心率、HCV感染、性别、Child-Pugh分级、HBV感染、ICGR-15、血AFP、门静脉内径、年龄、术前肝功能、肿瘤直径、肿瘤数目、肝硬化、门静脉高压症情况、食管胃底静脉曲张情况、脾脏肿大情况、BCLC分期等一般情况无统计学差异,说明两组具有可比性。分析两组患者的术后复发率:试验组有13例患者出现复发,占28.9%（13/45）,其中肝内复发10例占22.2%（10/45）,腹腔转移3例占6.7%（3/45）;对照组有11例患者出现复发,占24.4%（11/45）,肝内复发9例占20%（9/45）,腹腔转移2例占4.4%（2/45）,1例肺转移占2.2%（1/45）。两组患者共死亡6人,占6.7%（6/90）,包括1例死于白血病,1例死于上消化道大出血。试验组死亡1例,占本组的2.2%（1/45）;对照组的死亡数是5例,占本组的11.1%（5/45）,经Fisher精确检验两组死亡率无统计学差异（p=0.203）。Kaplan-Meier法分析试验组和对照组术后1年累积复发率是分别28.9%和24.4%,Log-rank法检验两组复发率无统计学差异（p=0.634）,试验组和对照组的无瘤生存时间分别为15个月和8个月;试验组和对照组术后1年无瘤生存率分别是73.3%和77.8%,总体水平无显著差异（p=0.330）。结合单因素分析结果,COX多因素分析表明:肝癌术后复发与应激感知量表PSS-10、毛发皮质醇浓度、门静脉内径及术前肌酐水平统计学明显相关。结合单因素分析结果,COX多因素分析表明:肝癌术后早期无瘤生存率与肿瘤直径、NLR、上皮型CTC阳性率及INR统计学明显相关。2.3应激感知量表PSS-10的cut-off值为17,PSS-10>17的患者有12例,PSS-10≤17的患者有78例;应激指数>50的患者有45例,应激指数≤50的患者有45例。毛发皮质醇浓度的cut-off值为20.30 pg/mg,毛发皮质醇浓度>20.30 pg/mg的患者有38例,毛发皮质醇浓度≤20.30 pg/mg的患者有52例。肝癌患者应激感知量表PSS-10、应激指数和毛发皮质醇浓度具有明显相关性,三者联合能够很好地评估肝癌患者术后的慢性应激状态。进一步分析提示:PSS-10>17、应激指数>50和毛发皮质醇浓度>20.30pg/mg的肝癌患者无疾病生存期较短,长期处于慢性应激状态的肝癌患者预后较差。3.结论3.1应激感知量表PSS-10、应激指数和毛发皮质醇浓度与肝癌患者的无疾病生存期呈负相关,长期慢性应激状态可促进肝癌术后的早期复发,综合三个指标可以从主观及客观两个方面全面地评估肝癌患者术后的慢性应激状态。3.2由于入组病例数尚未达到试验的样本量且随访时间较短,目前暂未得到交感神经肾上腺素能β受体阻滞剂对预防肝癌术后复发的阳性结果。