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背景随着我国人口老龄化的加剧,慢性心力衰竭患者出现肾功能不全即心肾综合征已逐渐引起医疗工作者的关注。心肾联合损害是临床上一种常见的疾病组合,病程进展快,预后凶险,心血管事件发生率和总病死率显著升高。流行病学资料显示,心血管病发病率和病死率与肾功能减退密切相关。美国急性失代偿心衰住院患者前瞻性研究(ADHERE)数据库显示,30%慢性心力衰竭患者存在慢性肾功能不全。在前瞻性氨氯地平生存评价试验(PRAIS E)研究中,有利尿药抵抗和心肾综合征的患者死亡、猝死和泵衰竭的比率均升高。因此,心功能不全控制欠佳通常会导致肾功能的迅速减退,而肾功能的恶化又会加快心功能不全的病情进展,两者互为影响,形成了恶性循环。如何打断此恶性循环,改善心肾综合征患者的生存质量及预期,成为心力衰竭临床的新焦点。大量临床研究发现,单纯西药治疗疗效不甚理想,且有一定的不良反应和局限性。在这种背景下中医药有望发挥更大的作用。目前,多利用“心肾相交”理论来分析心肾综合征的中医病因病机,在治疗时可采用“交通心肾”法以平衡两脏间的关系。中医临床疗效有一定的提高,但近期疗效维持在一定水平,提升仍有困难；反复住院率高,远期疗效令人堪忧。因此,探索心肾综合征的中医治法具有深远的临床意义。导师王显教授在前期研究中提出了动脉粥样硬化“络风内动”的病机理论,在此学说与古今络病理论指导下创新地提出了心衰患者亦存在络风内动证型,此即胸痹心痛“络风内动”学说在心衰心肌纤维化及心肾综合征领域中的延伸,并对心衰心肌纤维化及心肾综合征进行了新的病机概括,创制了络风宁2号方,用于心衰心肌纤维化和心肾综合征的治疗,已通过临床研究证实“风药”治疗心衰能够取得显著的临床疗效,为本临床研究奠定了坚实的基础。目的本课题从冠心病心衰患者肾功能恶化的相关危险因素分析及络风宁2号方对心肾综合征患者生活质量改善作用、炎症因子表达及对心肌纤维化相关心肾标志物的干预作用两方面进行研究,以期探索络风宁2号方对心肾综合征患者的临床疗效及其可能机制。初步探讨了心肾综合征及心衰心肌纤维化络风内动学说的理论价值,为心衰病从风论治提供临床依据。方法1冠心病心衰患者肾功能恶化的相关危险因素分析将268例慢性冠心病心衰患者根据病程中是否发生肾功能恶化分为2组：CRS组(n=120)与非CRS组(n=148),详细记录患者的住院病历资料及辅助检查结果,根据文献资料报道和临床资料分析选择发生肾功能恶化的可能相关因素,所有数据经过整理校对后输入计算机,以心衰患者肾功能恶化(CRS)为因变量(O=无,有=1),以单因素分析有统计学差异的指标为自变量,采用Logistic多因素回归分析冠心病心衰患者肾功能恶化发生的高危因素。2络风宁2号方对心肾综合征患者的临床研究依据随机对照的原则,共收集120例心肾综合征患者,其中合格病例104例(本临床研究中脱落16例,脱落率为13.33%),将104例心肾综合征的合格病例分为3组：全方组(n=35)、去风药组(n=36)、西药组(n=33),服药2个月。(1)观察3组患者用药前后疗效评价对比情况；明尼苏达心衰量表评分、6min步行距离的改变；治疗前后典型心肾症状量化评分及典型超声心动图指标的改变。(2)使用ELISA法检测心肾综合征相关生物标志物,观察不同心功能分级和肾功能分期CRS患者的相关生物标志物的变化。(3)使用ELISA法检测患者用药前后血浆hs-CRP、LP-PLA2、CT-1炎症因子的浓度变化。(4)使用ELISA法检测患者用药前后血浆sST2、Gal-3、NT-proBNP、TnI 和 CystatinC等心肌纤维化及心肾相关生物标志物的浓度变化。结果1 通过单因素与Logistic多因素回归分析冠心病心衰患者肾功能恶化发生的高危因素,结果显示心功能Ⅲ-Ⅳ级、高血压病史、糖尿病病史、Scr及CysC增高为独立危险因素。2 以NYHA心功能分级改变为疗效判定指标,三组总有效率比较,差异无显著统计学意义(P>0.05),但体现出逐级变化的趋势,总有效率按从大到小排列依次为：全方组>去风药组>西药组。3 疗后三组患者与疗前比较明尼苏达心衰量表(MLHFQ)评分均有变化(P<0.01或P<0.05),其中西药组评分呈增加趋势；疗后全方组、去风药组患者MLHFQ评分低于西药组(P<0.05),全方组评分低于去风药组(P<0.05)。4 疗后全方组患者6min步行距离较疗前明显延长(P<0.01)；疗后比较三组患者6min步行距离未见明显差别(P>0.05)。5 疗后全方组患者与疗前比较浮肿症状评分降低(P<0.05)；疗后全方组患者浮肿症状评分低于去风药组、西药组(P<0.05)。疗后3组患者其他各项指标与疗前比较未见明显改善,差异均无统计学意义(P>0.05),疗后3组患者其余各项指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。6疗前3组患者典型超声心动图指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。3组患者疗后典型超声心动图指标均无明显改善(P>0.05),两两比较也均无统计学意义(P>0.05)。7疗后与疗前比较,全方组hs-CRP降低(P<0.01)；治疗2月后,全方组患者hs-CRP低于去风药组和西药组(P均<0.05)；疗后去风药组与西药组对比,差异无统计学意义(P>0.05)。疗后与治疗前比较,全方组、西药组LP-PLA2有变化(P<0.01或P<0.05),其中西药组轻微升高；治疗2月后,三组比较LP-PLA2变化不明显,两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。疗后与疗前比较,三组CT-1均增高(P<0.05),疗后全方组、去风药组、西药组患者CT-1变化不明显,两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。8 随着CRS患者不同心功能分级水平的递增(从Ⅱ级到Ⅳ级),患者血浆NT-proBNP及hs-CRP水平依次递增,eGFR递减,比较差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05)；LVEF、sST2虽两两比较差异均无统计学意义(P>0.05),但体现出了随心功能递增而逐级改变的趋势；CysC、cTnI、CT-1、Lp-PLA2两两比较差异均无统计学意义(P均>0.05),9 随着CRS患者不同肾功能分期水平的增加(从Ⅰ期到Ⅲ期),患者血浆NT-proBNP水平依次递增,eGFR递减,差异有统计学意义(P<0.05),LVEF、CysC两两比较差异均无统计学意义(P均>0.05),10 疗后与疗前比较,全方组、去风药组患者sST2水平降低,差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05)；治疗2月后,三组患者sST2水平两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2月后,与疗前比较,三组患者Gal-3水平均无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2月后,三组患者Gal-3水平两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。11 疗后与疗前比较,全方组NT-proBNP降低明显(P<0.05),而去风药组、西药组改变不明显,且西药组有轻微升高趋势(P>0.05)；治疗2月后,全方组、去风药组患者NT-proBN IP明显低于西药组(P<0.05)；疗后去风药组与西药组对比,差异无统计学意义(P>0.05)。疗后与疗前比较,三组患者TnI水平改变均不明显(P>0.05)；治疗2月后,三组患者两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。12疗后与疗前比较,全方组CystatinC明显降低(P<0.05)；治疗2月后,全方组患者CystatinC水平显著低于西药组、去风药组(P<0.05)；疗后去风药组与西药组对比,差异无统计学意义(P>0.05)。疗后与疗前比较,三组GFR均无明显变化(P>0.05)；治疗2月后,全方组患者GFR高于去风药组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论1 冠心病心衰患者肾功能恶化的危险因素中分析得出心功能Ⅲ-Ⅳ级、高血压病史、糖尿病病史、Scr及CysC增高与其关系最为密切。2 络风宁2号方一定程度上可延长患者6min步行距离、降低明尼苏达心衰量表评分,降低浮肿症状评分,提高心肾综合征患者的生存质量。3 络风宁2号方一定程度上可降低CRS患者血浆中炎症因子hs-CRP及LP-PLA2水平,推测络风宁2号方可能通过抑制心肾综合征慢性炎症状态,阻断心肾功能不断恶化的中间环节,发挥保护心肾功能作用。4 络风宁2号方对心肌纤维化及心肾相关生物标志物产生了一定的影响,降低了sST2、NT-proBNP、CystatinC水平,对eGFR有提高作用。推测络风宁2号方可能通过改善甚至逆转心肌纤维化进程,从而发挥心肾保护作用。5 我们推测络风宁2号方可能通过抑制心肾综合征的慢性炎症状态,减少炎性因子的表达,从而抑制心肌细胞外基质的增生及过度的积聚,改善甚至逆转心肌纤维化进程,从而使心肌顺应性增加,提高心肌的收缩舒张功能,增加心输出量,进而增加肾血流量,发挥心肾保护作用,最终改善患者预后,提高生存质量。