近年来随着我国经济条件水平的不断改善以及人口老龄化程度的加剧,心脑血管疾病发病人员逐年增加,对心血管疾病药物需求逐年增长。阿托伐他汀钙作为一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,自从1996在美国上市以来,由于其对高胆固醇血症、混合型高脂血症和纯合子家族性高胆固醇血症有良好的治疗作用,每年的销售额都超过100亿美元,已经成为是广大心血管疾病患者的首选药物。2013年国家食品药品监督管理总局开展仿制药的一致性评价,要求仿制药的质量和原研一致,国内仿制的阿托伐他汀钙虽然纯度达到国外要求,但是在对比临床治疗效果中发现与国外的阿托伐他汀钙相差较大,通过研究发现造成此结果的原因是其药物晶型和国外差别大。本文首先对心脑血管疾病、降血脂药、他汀类药物的作用机制和发展进行了简单介绍;着重介绍了晶型药物的制备、检测方法;简单论述了晶型药物的研究现状和意义。其次,在参考国内外专利的基础上,对阿托伐他汀钙结晶工艺进行了深入的研究,设计出一条结晶稳定、操作方便的阿托伐他汀钙结晶工艺。通过系统地研究结晶溶剂及其比例、结晶温度、滴加速度和方式、搅拌速度、降温方式对阿托伐他汀钙结晶的影响,得到了最优的工艺参数:将阿托伐他汀钙的粗品用7倍体积的甲醇和3.5倍体积的乙腈溶解澄清后,将其滴加到65°C的蒸馏水中,滴加速度为1.2 ml/min,搅拌速度为30 r/min,滴加完毕,采取先缓慢降温再急速降温的降温方式。得到的产品为白色粉末固体,其收率88.0%以上。通过HPLC、XRD、SEM等分析方法确定其为Ⅰ型阿托伐他汀钙,晶貌为长条状,纯度为99.6%以上。再次,将阿托伐他汀钙的结晶工艺由10 g-100 g-500 g逐级放大,考虑到在实际工业生产中会有放大效应而导致产品不合格,因此对100 g阿托伐他汀钙的结晶工艺滴加方式和搅拌析晶的参数进行优化,确定了100 g阿托伐他汀钙的结晶工艺的最优条件:将1500 ml蒸馏水加入到5000 ml反应瓶中,搅拌速度为30 r/min,升温至65°C,将阿托伐他汀钙的粗品用7倍体积的甲醇和3.5倍体积的乙腈溶解澄清后快速滴加至白色固体大量析出再缓慢滴加的速度滴加到5000 ml反应瓶中,120 min内滴加完毕,关闭加热,继续搅拌30 min后静置析晶,先缓慢降温再迅速降至室温。得到的产品为白色粉末固体,其收率87.0%以上。通过HPLC、XRD、SEM等分析方法确定其为Ⅰ型阿托伐他汀钙,晶貌为长条状,纯度为99.6%以上。最后将100 g工艺放大至500 g进行三批平行实验验证,其产品平均收率为84.8%,通过HPLC、XRD、SEM、IR等分析方法确定其平均纯度为99.8%,红外图谱跟文献一致,经SEM测试的晶貌为长条状,XRD的出峰位置和原研专利一致。该工艺操作简便,结晶稳定,重复性良好,为阿托伐他汀钙的结晶工艺再放大提供了可靠的实验数据,适合进行工业化生产。