G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)是人体内最大的受体蛋白超家族，与人类多种疾病密切相关。GPCR是最大的药物靶标蛋白质家族，目前40％以上的上市药物以GPCR为作用靶点，其药物研究价值巨大。趋化因子受体CCR5属于GPCR超家族中的一员，主要在白细胞表面表达，参与调控T细胞和单核细胞/巨嗜细胞的迁移、增殖、炎症及免疫反应等生物学功能。此外，CCR5在1型人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus type1，HIV-1）侵染人体细胞过程中发挥关键作用，可导致获得性免疫缺陷综合症(即艾滋病，acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)的发生。　　HIV-1入侵人体免疫细胞时，病毒表面糖蛋白gp120和gp41与细胞表面受体CD4以及共受体相互作用，介导病毒和细胞的膜融合。HIV-1的共受体主要包括趋化因子受体CCR5和CXCR4，不同类型的HIV-1可选择性利用CCR5或CXCR4进入人体细胞。CXCR4分别与两种配体结合的复合物晶体结构已于2010年被解析，为理解HIV-1感染人体细胞的分子机制提供了重要的结构基础。解析CCR5的晶体结构，将有助于进一步深入理解HIV-1与人体细胞的相互作用模式，并为靶向CCR5的新型抗HIV药物研发提供依据。　　我们针对趋化因子受体CCR5分别与小分子配体和蛋白质配体结合的复合物进行X-射线晶体学研究。通过大规模的CCR5蛋白分子改造，以及蛋白质表达、纯化和结晶条件的细致优化，成功解析了CCR5与抗艾滋病毒药物马拉维若(maraviroc)结合的复合物晶体结构，分辨率为2.7埃。该结构揭示了马拉维若抵抗艾滋病毒感染的变构调节机制，为针对艾滋病的药物研发提供了新的线索，相关成果于2013年发表于Science。　　随后，我们进一步针对趋化因子受体CCR5与gp120和CD4结合的复合物蛋白开展了结构研究。利用表达体系筛选、二硫键交联等策略，目前已获得较为稳定的CCR5-gp120-CD4复合物蛋白，我们将有针对性地提高复合物蛋白的产量、稳定性和均一性，随后利用冷冻电镜(cryo-EM)和X-射线晶体衍射法解析复合物的三维结构，阐述HIV-1与共受体的作用机制，为后续开展基于结构的药物研发提供结构基础。　　本课题的创新性在于首次解析了趋化因子受体CCR5与抗艾滋病毒马拉维若结合的复合物三维结构，揭示了马拉维若对受体构象的变构调节机制，并阐明了共受体对HIV-1具有选择性的关键性因素，为后续的复合物结构研究以及新型抗HIV-1药物的研发提供了新的思路。