论文部分内容阅读
目的：通过对几种常用免疫抑制剂和英夫利昔单抗治疗炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)疗效及副作用的随机对照试验进行Meta分析,进一步了解这些免疫抑制剂和英夫利昔单抗治疗IBD的疗效和安全性,从而为临床合理、安全选用治疗IBD的药物提供参考依据。方法：检索Cochrane图书馆的临床对照试验资料库、PubMed、Ovid Medline、西文生物医学期刊文献服务系统(FMJS)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国维普数据库,万方数据库等数据库中有关硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)、甲氨喋呤(methotrexate,MTX)、环孢素A(ciclosporinA)、他克莫司(tacrolimus)、吗替麦考酚酯(Mycophenolate Moletil, MMF)、英夫利昔单抗(infliximab)对IBD(包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(crohn’s disease,CD))诱导缓解及维持治疗的临床随机对照试验,采用cochrane网页提供的统计RevMan 4.2.2软件对入选试验进行Meta分析。结果：共纳入45个随机对照试验,其中17篇文献为与硫唑嘌呤有关的随机对照试验,包括：硫唑嘌呤与安慰剂或激素对照治疗IBD患者的试验,硫唑嘌呤与水杨酸制剂对照治疗的试验,维持缓解的IBD患者停撤硫唑嘌呤与继续使用硫唑嘌呤的对照试验,硫唑嘌呤用于治疗UC与CD的对照试验；3篇6-巯嘌呤与安慰剂或美沙拉嗪治疗IBD的对照试验；2篇吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤治疗IBD患者疗效的对照试验；6篇环孢素A与安慰剂治疗IBD患者的对照试验；7篇甲氨蝶呤与安慰剂或激素的对照试验；3篇他克莫司与安慰剂的对照试验；10篇英夫利昔单抗与安慰剂或激素的对照试验,以上试验均评估缓解率或复发率,副作用等,所有纳入文献均采用修改后的Jadad质量评分法进行文献质量评分,并根据纳入研究的文献是否存在异质性,分别采取随机效应模型或固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：①硫唑嘌呤治疗IBD的meta分析：与安慰剂或激素相比,AZA对UC患者的维持缓解率(1年)高于安慰剂(OR=2.54,95%：1.05～6.14),差异有统计学意义；UC患者维持治疗1年后的复发率AZA组显著低于安慰剂组(OR=0.51,95%：0.3～0.89)；AZA对CD患者的维持缓解率(7-15个月)高于安慰剂(OR=4.55,95%：1.90～10.89),复发率低于安慰剂组(OR=0.27,95%：0.10～0.70)；治疗过程中,AZA发生副作用的人数高于安慰(OR=5.45,95%：1.81～16.38),由于副作用撤出试验的人数与安慰剂比较差异无统计学意义,(OR=0.92,95%：0.47～1.82)；在维持缓解6个月以上的UC患者中,撤停AZA复发率高于未撤停组(OR=0.29,95%：0.09～0.89)；在维持缓解2年以上的CD患者中,撤停AZA复发率亦高于对照组(OR=0.24,95%：0.08～0.73)；比较AZA治疗UC与CD患者中,未发现疗效有显著差异(OR=1.36,95%：0.93～2.01)；AZA与水杨酸制剂治疗IBD患者的比较：使用AZA或6MP(维持治疗6-9个月)达到缓解的人数多于水杨酸制剂组(OR=6.07,95%：3.03～12.17),治疗失败的人数明显低于水杨酸组(OR=0.16,95%：0.08～0.32),由于发生副作用撤出试验的人数两组无显著差别(OR=2.08,95%：0.98～4.39),但发生副作用的人数AZA组较高(OR=3.56,95%：1.56～8.10),差异有统计学意义；②6-巯嘌呤治疗IBD的meta分析：与安慰剂或美沙拉嗪相比,6-MP对IBD患者的维持缓解率(1-1.5年)显著高于安慰或美沙拉嗪组(OR=9.65,95%：4.26～21.87),发生副作用的人数与安慰剂相比,差异无统计学意义(OR=1.92,95%：0.71～5.23)；③环孢素治疗IBD的meta分析：与安慰剂相比,使用环孢素治疗IBD患者1周及12周后诱导缓解情况未见显著差异,1周(OR=8.28,95%：0.18～372.04),12周(OR=1.44,95%：0.36～5.77),治疗4-6个月后,环孢素组维持缓解率高于安慰剂组(OR=1.95,95%：1.15～3.32),治疗1年后维持缓解率二组无显著性差异(OR=1.21,95%：0.62～2.36)；同时比较了12-16周以及12-20个月使用环孢素治疗失败率,与安慰剂相比均无显著差异,12-16周(OR=0.89,95%：0.60～1.33),12-20个月(OR=1.28,95%：0.87～1.88),但与安慰剂相比,环孢素发生副作用的人数高于安慰剂组,(OR=29.39,95%：7.53～114.66),由于副作用撤出试验的人数也高于安慰剂组,差异有统计学意义(OR=4.51,95%：2.25～9.03)；④甲氨喋呤治疗IBD患者的meta分析：在IBD患者的治疗中,口服12.5-15mg/w的甲氨喋呤(9个月)维持缓解率并未高于安慰剂(OR=0.83,95%：0.4～1.72)；单独比较甲氨蝶呤治疗CD患者,口服12.5-15mg/w的甲氨蝶呤(9-10个月)缓解率高于安慰剂组,(OR=3.98,95%：1.71～9.24),在CD患者中口服较高剂量的甲氨蝶呤22.5-25mg/w4-12个月,维持缓解率亦高于安慰剂组(OR=2.47,95%：1.15～5.34)；在UC患者中,使用甲氨喋呤12.5-15mg/w治疗8-9个月后疗效与安慰剂无明显差异(OR=1.43,95%：0.61～3.34),治疗过程中的副作用除恶心呕吐外(OR=2.80,95%：1.63～4.83),余副作用未见高于安慰剂组(OR=1.13,95%：0.89～1.43),但由于副作用撤出试验的人数甲氨蝶呤组高于安慰剂组(OR=5.8,95%：1.68～20.11)；与AZA或6-MP相比,甲氨喋呤治疗IBD患者的维持缓解率(维持治疗6-9个月)无明显差异(OR=0.73,95%：0.36～1.49),由于副作用撤出试验的人数也无差异(OR=1.09,95%：0.34～3.49),但甲氨蝶呤发生副作用的人数多于AZA或6MP(OR=3.99,95%：1.64～9.74)；在比较不同给药方式疗效的差异时发现：甲氨喋呤肌注的疗效高于安慰剂(OR=2.81,95%：1.51～5.25),口服则两组疗效差异不明显(OR=1.80,95%：0.79～4.12)⑤他克莫司治疗IBD患者的meta分析：他克莫司治疗CD患者(10-12周)缓解率明显高于安慰剂(OR=4.92,95%：1.59～15.19),他克莫司治疗UC患者(2周)缓解人数高于安慰剂(OR=6.00,95%：1.84～19.59),由于副作用撤出试验人数未高于安慰剂组(OR=1.39,95%：0.4～4.78),治疗期间发生副作用的人数多于安慰剂组(OR=4.26,95%：1.24～14.26)；⑥吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤比较治疗IBD患者的meta分析：与AZA相比,MMF维持治疗治疗IBD患者(半年)二者缓解率未见显著差异(OR=0.43,95%：0.15～1.26)；⑦英夫利昔单抗治疗IBD患者的meta分析：与安慰剂相比,使用5mg/kg英夫利昔单抗治疗UC患者2-3周后疗效并不显著(OR=4.17,95%：0.60～29.16),但在疗程6-13周及14周以上英夫利昔单抗组缓解的患者人数高于安慰剂组,6-13周(OR=4.23,95%：3.19～5.62),14周以上(OR=2.85,95%：2.11～3.84),治疗失败的人数亦低于安慰剂组(OR=0.19,95%：0.06～0.61)；使用10mg/kg英夫利昔单抗治疗UC患者8周、30-54周缓解率均高于安慰剂组(OR=3.73,95%：2.26～6.15),(OR=3.45,95%：2.20～5.42),发生副作用的人数略高于安慰剂组(OR=1.49,95%：1.02～2.17)；与安慰剂相比,使用5mg/kg的英夫利昔单抗治疗CD患者(1年)维持缓解率高于安慰剂组(OR=2.56,95%：1.59～4.11),使用10mg/kg的英夫利昔单抗治疗30周缓解率亦高于安慰剂组(OR=3.05,95%：1.69～5.51),发生副作用的人数与安慰剂差异不(OR=0.90,95%：0.51～1.57)；比较不同剂量英夫利昔单抗治疗IBD患者的疗效：与5mg/kg相比,使用10mg/kg英夫利昔单抗维持治疗30周后,缓解率略高于5mg/kg组(OR=0.75,95%：0.55～1.02),但维持治疗54周后,二者缓解率无明显差异(OR=0.84,95%：0.57～1.24)结论：在本次纳入研究的免疫抑制剂和英夫利昔单抗中,英夫利昔单抗对于IBD患者疗效最为显著和明确；硫唑嘌呤在CD患者维持治疗半年以上疗效较为明显,在维持缓解的IBD患者中继续使用硫唑嘌呤维持治疗可显著降低复发率,硫唑嘌呤在治疗UC与CD患者中疗效差异不大；甲氨喋呤在CD患者治疗中使用半年以上疗效较为明显,且与硫哗嘌呤或6-巯嘌呤相比,疗效差异不明显；硫唑嘌呤、甲氨蝶呤均需使用较长时间疗效才能显示(4个月-1年左右),但更长时间的治疗效果尚待证实；本次研究中,环孢素在IBD患者中的疗效仍不十分明确,尚待进一步证实；另外,6-巯嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司对于治疗IBD患者可能有效,但仍需更多高质量的RCT研究予以支持；环磷酰胺、沙利度胺未找到RCT文献,未予评价。本次纳入研究的几种免疫抑制剂其发生副作用的人数均多于安慰剂(吗替麦考酚酯未予比较),因此在临床运用免疫抑制剂治疗IBD患者中仍需考虑其副作用并密切观察毒副作用的发生。