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蛋白质主要是通过结构变化及分子之间的相互作用而发挥生物学功能。目前,理论计算已经成为研究蛋白质功能的有效手段。蛋白质结构的动态变化及其与配体间结合自由能的准确计算,是分子模拟研究蛋白质功能的核心问题之一。本文综合利用同源模建、量子化学、分子动力学模拟及结合自由能计算等理论计算方法,分别研究了野生型aIIbβ3整合素及其几种重要突变体与配体RGD的结合能力,Aurora A与两种小分子抑制剂之间的相互作用模式,不同二价阳离子对牛痘相关激酶构象的影响,以及考察了不同电荷模型对蛋白质与配体结合自由能计算的影响。主要内容包括：1、采用分子动力学模拟和结合自由能计算相结合的方法,证实了将αIIbβ3整合素中β3整合素252位上的Ala突变成Asp时,会导致配体的结合能力下降；当同时合并一个ADMIDAS残基(D126A或D127A)突变时,配体的结合能力增强；而同时合并两个ADMIDAS残基(D126A/D127A)突变时,配体的结合能力基本消失。2、采用基于GPU加速的长时间尺度分子动力学模拟和结合自由能计算相结合的方法,分别对高亲和力抑制剂HPM和低亲和力抑制剂2JZ与Aurora A的结合机制进行研究。结果表明范德华相互作用是抑制剂与Aurora A结合的主要驱动力,而非极性溶剂化能也提供了轻微的有利贡献。HPM具有更高亲和力的原因是能够与Aurora A产生更强的疏水作用,并且与Aurora A中的残基Argl37之间形成了稳定的氢键作用。3、采用同源模建和分子动力学模拟方法探讨二价金属离子Mg2+和Mn2+,对牛痘相关激酶(VRKs)家族三个成员(VRK1,VRK2和VRK3)的结构稳定性和动态行为的影响,模拟结果证实活性位点处Mg2+的结合有助于稳定VRK1和VRK2的结构,Mn2+稳定VRK2的结构,而无论有无金属离子的结合,假激酶VRK3的结构都非常稳定。4、分别考察了AM1(Austin Method, version1)-BCC(Bond Charge Correction), MNDO(Modified Neglect of Diatomic Differential Overlay), PM5(Parameterisation Model, version5), MUL(MuIliken), CM2(Charge Model2), CM3(Charge Model3), RESP (Restrained Electrostatic Potential)和QM/MM(Quantum Mechanics/Molecular Mechanics)这八种不同电荷模型,对MM/PBSA方法计算蛋白质与配体结合自由能准确性的影响。三个测试体系的计算结果显示MNDO电荷比较适合于PKB(Protein Kinase B)体系,QM/MM电荷比较适合于CDK2(Cyclin-Dependent Kinases2)体系,而所考察的八种电荷模型对结构差异很大的配体绑定到不同蛋白质的复合物体系预测效果不佳。由以上结果可知,αⅡbβ3整合素中Ala252残基与配体的结合能力有关；疏水作用和氢键作用在Aurora A与配体结合中发挥重要作用；金属离子对VRKs家族三个成员的结构稳定性发挥不同的作用；电荷模型是影响MM/PBSA方法计算准确性的一个重要因素。