论文部分内容阅读
目的：氨氯地平是一类广泛应用于临床的降压药物，其是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平两种对映异构体以1:1组分构成的外消旋体化合物。其右旋成分是否具有有益作用一直是临床医生关注的一个课题。有学者提出氨氯地平的抗动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）作用可能与其右旋成分有关，然而目前国内外仅有一项离体研究发现右旋氨氯地平能够促进离体犬齿类动物的冠状动脉释放一氧化氮（nitic oxide, NO），作者据此推测右旋氨氯地平可能通过改善血管内皮功能等机制发挥一定的抗AS作用。但这一推测目前尚缺乏活体实验依据，明确这一问题对正确理解氨氯地平和左旋氨氯地平在靶器官保护作用方面是否存在本质性区别具有重要意义。因此，本实验以AS模型家兔为研究对象，通过比较左旋、右旋以及外消旋氨氯地平三种不同对映异构体成分对AS模型家兔血脂及血管内皮因子的影响，探讨不同干预因素对动物模型血管内皮损伤的影响，并进一步推测其有无抗AS作用。方法：健康雄性新西兰家免30只，造模前基础饲料适应性喂养1周，在稳定其代谢状况后，将其分为A、B、C、D四个组，即空白对照组、左旋氨氯地平组、右旋氨氯地平组以及外消旋氨氯地平组。将30只家兔随机分到各组之中，A组9只，B、C、D组各7只。均给予高脂饮食喂养(高脂饲料含：1%胆固醇、2%猪油)。A组采取单纯高脂饲料喂养，B组给予左旋氨氯地平2.5mg/d灌胃，C组给予右旋氨氯地平2.5mg/d灌胃，D组给予氨氯地平5.0mg/d灌胃。分别于实验第0、4、8周观察不同对映异构体氨氯地平对高脂诱导AS模型家兔血清总胆固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、甘油三酯（Triglyceride, TG）、NO、内皮素-1（endothelin-1, ET-1）、内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）的影响。结果中计量资料用均数±标准差（x±s）表示。对各计量资料均进行正态分布检验和方差齐性检验。多个样本间比较采用方差分析（F检验），非正态分布数据，采用非参数检验（Kruskal-Wallis），两两之间比较使用SNK-q检验。P<0.05为差异有统计学意义。结果：1不同时期、不同对映异构体氨氯地平对高脂诱导家兔AS模型血清TC、LDL-C、HDL-C及TG的影响1.1高脂饲料喂养前各组TC浓度相比差异没有统计学意义（F＝0.357，P＝0.784）；各组LDL-C浓度相比差异没有统计学意义（F＝0.549，P＝0.654）；各组HDL-C浓度相比差异没有统计学意义（F＝0.562，P＝0.645）；各组TG浓度相比差异没有统计学意义（F＝0.359，P＝0.783）。1.2高脂喂养4周后各组TC浓度较前明显升高，组间差异没有统计学意义（F＝0.398，P＝0.756）；各组LDL-C浓度明显升高，组间差异没有统计学意义（F＝1.095，P＝0.370）；各组HDL-C浓度明显升高，组间差异没有统计学意义（F＝2.501，P＝0.084）；各组TG浓度明显升高，组间差异没有统计学意义（F＝0.166，P＝0.918）。1.3高脂喂养8周后各组TC浓度较前升高，组间差异没有统计学意义（F＝0.446，P＝0.722）；各组LDL-C浓度升高，组间差异没有统计学意义（F＝1.098，P＝0.369）；各组HDL-C浓度升高，组间差异没有统计学意义（F＝1.733，P＝0.187）；各组TG浓度升高，组间差异没有统计学意义（F＝0.385，P＝0.764）。2不同时期、不同对映异构体氨氯地平对高脂诱导家兔AS模型血清NO、ET-1、NOS（eNOS、iNOS）的影响2.1高脂饲料喂养前各组NO浓度相比差异没有统计学意义（F=0.217，P=0.884）；各组ET-1浓度相比差异没有统计学意义（F=0.322，P=0.809）；各组eNOS浓度相比差异没有统计学意义（F=0.371，P=0.774）；各组iNOS浓度相比差异没有统计学意义（F=0.183，P=0.907）。2.2高脂喂养4周后各组ET-1浓度较前升高，3个药物实验组ET-1浓度均低于对照组，且外消旋氨氯地平组低于左旋、右旋组，差异有统计学意义（P＜0.001）；各组iNOS浓度显著升高，其中D组低于其余A、B、C三组，差异有统计学意义（P＜0.001），A、B、C三组间差异无统计学意义（F=2.452，P=0.114）；各组NO浓度显著升高， A组高于B、C、D三组，差异有统计学意义（P＜0.001），B、C、D三组间差异无统计学意义（F=0.105，P=0.901）；各组eNOS浓度下降，组间差异没有统计学意义（F=0.986，P=0.416）。2.3高脂喂养8周后各组ET-1浓度均较前升高，3个药物实验组ET-1浓度均低于对照组，且外消旋氨氯地平组低于左旋、右旋组，差异有统计学意义（P＜0.001）；各组iNOS浓度升高，其中D组低于其余A、B、C三组，差异有统计学意义（P＜0.001），A、B、C三组间差异无统计学意义（F=0.613，P=0.553）；各组NO浓度显著升高，A组高于B、C、D三组，差异有统计学意义（P＜0.001），B、C、D三组间差异无统计学意义（F=0.077，P=0.927）；各组eNOS浓度下降，组间差异没有统计学意义（F=1.225，P=0.322）。结论：1不同对映异构体氨氯地平对AS模型家兔血清TC、LDL-C、HDL-C、TG的影响无显著差异。2左旋氨氯地平及右旋氨氯地平可能通过下调AS模型家兔血清ET-1水平、抑制iNOS表达、减少病理性NO的产生等方面保护血管内皮，从而可能产生一定的抗AS作用。不同对映异构体氨氯地平对高脂喂养AS模型家兔血清eNOS无显著影响。