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第一部分观察不同剂量丁丙诺啡联合吗啡用于骨癌痛大鼠的镇痛效果及大鼠中枢神经系统阿片受体的变化情况目的：观察不同剂量的丁丙诺啡与吗啡联合应用于骨癌痛大鼠的治疗效果以及药物耐受的发生,并通过大鼠中枢神经系统阿片受体(μ,κ和δ)的变化情况,阐述两种药物联合治疗癌痛的作用机制。方法：选择成年雌性Wistar大鼠进行实验,应用Walker256细胞建立骨癌痛模型,将骨癌痛大鼠分为8组,每组8只,分别于每日7:OOam和19:OOpm进行皮下注射,连续8日。Control(空白组)；M组(吗啡组10mg/kg);MB1组(吗啡10mg/kg+丁丙诺啡20ug/kg);MB2组(吗啡10mg/kg+丁丙诺啡40ug/kg);MB3组(吗啡10mg/kg+丁丙诺啡60ug/kg); BB1组(丁丙诺啡50ug/kg+丁丙诺啡20ug/kg):BB2组(丁丙诺啡50ug/kg+丁丙诺啡40ug/kg):BB3组(丁丙诺啡50ug/kg+丁丙诺啡60ug/kg)。于建模第15天开始,全部大鼠每日给药后30 min进行疼痛行为学测定即甩尾实验。注射第8日最后一次给药并进行行为学测量后,处死大鼠,Westen-blot测定中枢神经系统阿片受体的表达情况。结果：给药第7、8日,MB1、MB2组与M组相比甩尾实验抗伤害痛阈升高；MB1、MB2组较M组,PAG和LC以及腰段脊髓MOR上调且LC和腰段脊髓KOR下调。结论：低剂量丁丙诺啡延缓骨癌痛大鼠吗啡耐受,可能的机制包括PAG和LC以及腰段脊髓MOR的下调以及LC和腰段脊髓KOR的上调。第二部分观察不同剂量丁丙诺啡联合吗啡用于骨癌痛大鼠的镇痛效果及大鼠PAG和DH等部位MOR受体表达和神经细胞的凋亡目的：观察不同剂量丁丙诺啡联合吗啡用于骨癌痛大鼠的镇痛效果及其中脑导水管周围灰质以及腰段脊髓背角MOR受体表达与神经细胞凋亡情况,探讨镇痛效果及药物耐受与MOR受体表达及中枢系统细胞凋亡之间关系。方法：选择成年雌性Wistar大鼠,应用Walker256细胞建立骨癌痛模型,将模型组大鼠随机分为6组,每组8只,分别于每日7:30am和7:30pm进行皮下注射,连续8日。吗啡组(M组)吗啡10mg/kg;吗啡+丁丙诺啡1组(MB1)吗啡10mg/kg+丁丙诺啡20ug／kg；丁丙诺啡1组(B1)丁丙诺啡20ug／kg；吗啡+丁丙诺啡2组(MB2)吗啡10mg/kg+丁丙诺啡60ug/kg;丁丙诺啡2组(B2)丁丙诺啡60ug/kg;对照组(contr ol)生理盐水lml,每日给药前30min、给药后30 min进行疼痛行为学测定包括甩尾实验、机械痛阈缩足实验计算MPE%(最大镇痛效应百分率)。注射第8日最后一次给药及行为学测量完毕处死大鼠,取中脑导水管周围灰质(PAG)和腰段脊髓被角(DH)进行u受体(MOR)表达的检测,包括Real-time PCR检测MOR的mRNA的表达情况,Western-blot测定MOR受体蛋白的表达情况。Tunel法测定中枢神经系统细胞凋亡情况。结果：给药第7、8日,MB1组抗伤害痛阈MPE%高于其余各给药组,且有统计学意义；MB1组大鼠中脑导水管周围灰质及腰段脊髓被角MOR受体mRNA及蛋白表达均高于M组；中脑导水管周围灰质及腰段脊髓背角的神经元和胶质细胞凋亡较M、B2、MB2组明显减少。结论：低剂量丁丙诺啡联合吗啡治疗骨癌痛大鼠,可以延缓阿片药物耐受出现,同时发现该组大鼠PAG和DH区MOR的相对高表达以及中枢神经系统神经细胞凋亡相应减少,提示中枢系统细胞凋亡与阿片药物镇痛及耐受密切相关,且药物可能是通过MOR受体进而影响神经细胞凋亡。第三部分硫酸吗啡控释片联合丁丙诺啡舌下含片用于中重度癌痛患者的疗效观察目的观察硫酸吗啡控释片联合丁丙诺啡治疗中重度癌痛的临床疗效,探讨临床合理治疗晚期癌痛的有效方法。方法选择止痛门诊的癌症晚期疼痛患者,视觉模拟评分(visual analog scale, VAS)评分大于3分,用单一吗啡控释片治疗后,VAS评分仍大于3分,止痛效果欠佳的150例患者,采用随机数表法随机分为两组：吗啡控释片组(M组)75例,使用单一吗啡控释片；吗啡控释片联合丁丙诺啡组(船组)75例,采用阿片类止痛药联合用药方案。通过对两组止痛效果、副作用,生活质量及患者对镇痛治疗满意度的比较,探讨联合用药治疗晚期癌痛的优点和可行性。结果联合用药较单一用药镇痛效果显著,各组VAS评分明显降低(M组/船组：中度26/10；重度4/0,P<0.05)；恶心、呕吐等副作用的发生明显下降(M组／MB组：恶性呕吐12/2；嗜睡4/2；呼吸抑制9/4；排尿困难8/3便秘8/4,P<0.05)；患者对镇痛效果的满意度明显提高(M组/MB组：很满意10／14；满意36/47,P<0.05)；生活质量明显改善[M组／MB组：睡眠(5.5±1.2)/(4.6±0.7)；情绪(5.4±0.5)/(4.6±1.2)；日常活动(5.1±0.4)/(4.9±0.5)；社交活动(5.5±0.4)/(4.8±1.6),P＜0.05]。结论联合硫酸吗啡控释片治疗晚期癌痛可以提高镇痛效果,降低副作用的发生率,提高患者的生活质量。