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目的:金水六君煎为临床常用的经典名方,本文在整理古今文献基础上探讨金水六君煎的应用及组方特点,采用网络药理学方法构建该方治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的“成分-靶点-通路”网络,预测其效应机制特点。通过实验观察金水六君煎干预烟熏复合脂多糖(LPS)诱导大鼠COPD模型的治疗效应并探讨其抗氧化作用机制,为金水六君煎的临床应用提供支撑。方法:1.搜集、整理、规范历代中医文献中金水六君煎的相关论述,并以金水六君煎为主题词分别在中国知网(CNKI)、万方、维普数据库检索建库至2019年间该方临床治疗相关文献,建立金水六君煎现代临床疾病谱,梳理金水六君煎的应用特点以及配伍特点。2.运用网络药理学方法构建“成分-靶点-通路”网络,探讨金水六君煎及其拆方(拆方一为熟地、当归,拆方二为半夏、陈皮、茯苓、炙甘草、生姜)治疗COPD的潜在机制。金水六君煎成分及靶点信息主要来自TCMSP数据库,COPD靶点信息主要来自TTD、CTD、GeneCards、DisGNET数据库。通过Omishare开放平台进行基因本体(GO)功能分析和京都基与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。采用Cytoscape软件绘制网络图。3.复制烟熏复合LPS诱导的COPD大鼠模型,观察金水六君煎干预后各组大鼠体重、肺功能、支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞数量、Lee’s指数、胸腺指数、脾指数、以及肺组织病理损伤等效应,检测肺组织中活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)、血红素加氧酶1(HO-1)蛋白表达水平,探讨金水六君煎治疗COPD的抗氧化作用机制。结果:1.《景岳全书》原书记载金水六君煎用于治疗咳嗽、喘促等病症。后世医家多宗景岳之法,收载沿用此方,也有部分医家扩展其应用。其病机为肺肾虚损,痰湿内盛。现代临床应用中,金水六君煎主要用于治疗肺系疾病,包括COPD、慢性支气管炎、哮喘等证属肺肾虚损,痰湿内盛者,其中治疗COPD的频次最高。2.网络药理分析显示,金水六君煎药物配伍后,通过435个功效成分作用于96个靶点,17 条信号通路,其中 Quercetin、acetic acid、Stigmasterol、kαempferol、Sitogluside、palmitic acid、beta-sitosterol、Linoleic acid、naringenin、oleic acid、ursolic acid、Di-iso-butyl phthalate、Glycine、shinpterocarpin、(R)-p-Menth-1-en-4-ol、5-Hydroxymethy l-2-furaldehyde、Licoagrocarpin、licochalcone a、(L)-alpha-Terpineol、3’-Hydroxy-4’-O-Methylglabridin 为涉及药物数量排名前 20 的成分,MAPK3、TNF、PPAR-γ、LPL、HO-1、MAPK8、NR3C1、MPO、CAT、SIRT1、MAPK1、STAT3、GAPDH、GCG、CRP、AHR、α1-AT、INS、VEGFA、EGFR为度值较高的靶点。金水六君煎主要通过抗炎、抗氧化、抑制蛋白酶/抗蛋白酶失衡、改善气道重塑和气道黏液高分泌,多成分、多靶点、多通路治疗COPD。3.拆方网络分析发现,拆方一作用于27个靶点,拆方二作用于个71靶点。其中拆方一独有靶点2个,拆方二独有靶点69个,拆方一和拆方二共有靶点有25个。拆方一主要涉及代谢与神经调节类信号通路,拆方二主要涉及炎症与免疫、氧化应激以及气道重塑相关通路。4.金水六君煎干预烟熏复合LPS诱导的COPD大鼠模型研究发现,与空白组相比,模型组体重增长量降低(p<0.01);每分钟通气量(MV)、吸气峰流值(PIF)、呼气峰流值(PEF)降低(p<0.01);BALF白细胞数量增高(p<0.01);Lee’s指数、胸腺指数、脾指数降低(p<0.01);肺组织病理损伤;肺组织ROS、MDA水平增高(p<0.01);SOD水平降低(p<0.01);且PPAR-γ、HO-1蛋白表达水平降低(p<0.01)。与模型组相比,金水六君煎高、中、低剂量组体重增长量增加(p<0.01);高、中剂量组MV升高(p<0.01),低剂量组MV升高(p<0.05);高、中、低剂量组和阳性药组PIF升高(p<0.01);高、中剂量组PEF升高(p<0.05);高、中剂量组和阳性药组BALF中白细胞数量减少(p<0.01),低剂量组BALF中白细胞数量减少(p<0.05);中剂量组Lee’s指数升高(p<0.05);高、中剂量组胸腺指数升高(p<0.05);高、中剂量组脾指数升高(p<0.01),低剂量组脾指数升高(p<0.05);肺组织病理损伤改善;高、中剂量组肺组织ROS水平降低(P<0.01),低剂量组和阳性药组ROS水平降低(P<0.05);中剂量组和阳性药组MDA水平降低(P<0.01),高剂量组MDA水平降低(P<0.05);高、中剂量组SOD水平升高(P<0.01);高剂量组PPAR-γ蛋白表达水平升高(p<0.01),中剂量组和阳性药PPAR-γ蛋白表达水平升高(P<0.05);中剂量组HO-1蛋白表达水平升高(P<0.05)。结论:1.金水六君煎病机为肺肾虚损,痰湿内盛。现代临床应用中,金水六君煎主要用于治疗COPD、慢性支气管炎、哮喘等证属肺肾虚损,痰湿内盛者,其中,COPD的支持度最高,为35%。2.构建金水六君煎治疗COPD“成分-靶点-通路”网络研究发现,金水六君煎主要通过抗炎、抗氧化、抑制蛋白酶/抗蛋白酶失衡、改善气道重塑和气道黏液高分泌,多成分、多靶点、多通路治疗COPD。3.拆方网络分析发现,拆方一主要涉及代谢与神经调节相关信号通路,拆方二主要涉及炎症与免疫、氧化应激以及气道重塑相关通路,二者各有侧重,又相互协同。4.金水六君煎干预烟熏复合LPS诱导COPD大鼠模型研究表明,金水六君煎改善COPD大鼠营养状态,增加体重增长量、Lee’s指数、胸腺指数、脾指数,降低BALF中白细胞数量,改善肺功能,减轻肺组织病理损伤,通过降低ROS、MDA水平,增加SOD水平,调控PPAR-γ、HO-1蛋白来抗氧化损伤,从而起到治疗COPD的作用。以上结果为金水六君煎的实验及临床研究提供了基础资料。