盐酸二甲双胍与格列吡嗪组成复方后能够提高药效,产生协同的降糖作用。将两个药物组合并制成渗透泵控释制剂能够减少患者的服药次数,提高服药顺应性,还能减少血药浓度波动,具有较高的用药安全性。本课题将水溶性的盐酸二甲双胍与难溶性的格列吡嗪组合,制成初级渗透泵控释片,使初级渗透泵在控制盐酸二甲双胍释放的同时,驱动格列吡嗪的释放,达到同步控制两种药物释放的目的。本课题以醋酸纤维素和适量的致孔剂为控释衣膜材料,通过调整片芯及控释衣膜处方制备了具有一定释药速率的初级渗透泵控释片。处方设计的研究结果表明,药物的体外释放速率主要受包衣处方影响,且药物释放行为基本不受释放介质、转速等仪器条件的影响。采用中心星点设计-效应面法对包衣处方进行了优化,确定了包衣液中醋酸纤维素与致孔剂的比例为5.4:1,包衣增重为2.9%。最优处方释放曲线良好,在2h～10h基本呈零级释放,12h累积释放度大于90%,盐酸二甲双胍与格列吡嗪的释放曲线无显著差异,达到同时控制二者释放的要求。以自制初级渗透泵控释片为受试制剂,以市售二甲双胍格列吡嗪普通片为参比制剂,采用Beagle犬进行体内药动学考察。单剂量给药实验结果表明,受试制剂中盐酸二甲双胍和格列吡嗪的相对生物利用度分别为99.1%和96.9%,两制剂的AUC生物等效,但自制制剂Cmax显著降低,Tmax显著延长,实现了对两种药物的同步控制释放。应用Wagner-Nelson法进行了体内外相关性评价,结果显示自制制剂体内外相关性较好。