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(3S,4R,1,R)-4-乙酰氧基-3-(1'-叔丁基二甲基硅醚基)-氮杂环-2-丁酮(简称4-AA)是合成青霉烯和碳青霉烯的关键中间体。虽然文献报道了很多关于4-AA的合成方法(如以L-苏氨酸、L-天冬氨酸、6-氨基青霉烷酸、(s)-乳酸乙酯、(R)-3-羟基丁酸甲酯为原料的合成路线),但仍需要一些方便和实用的合成方法。
作者以(R)-1,3-丁二醇为原料,经过6步反应得到(3S,4R,1'R)-4-苯硫醚基-3-(1,-叔丁基二甲基硅醚基)-氮杂环-2-酮。首先(R)-1,3-丁二醇在吡啶的存在下与对甲苯磺酰氯反应生成(R)-(-)-3-羟基-1-对甲苯磺酰氧丁烷,接着与苯硫酚钠反应,生成(R)-(-)-3-羟基-1-苯硫基丁烷,叔丁基二甲基氯硅烷保护羟基,得到(R)-(-)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-苯硫基丁烷。经过叔丁基二甲基氯硅烷保护的(R)-(-)-3-羟基-1-苯硫基丁烷经过两步过程转变成3-(R)-(-)-叔丁基二甲基硅氧基-1-丁烯基苯硫醚,先用N-氯代丁二酰亚胺氯代,再在碳酸锂作用下消去一分子氯化氢生成顺式和反式两种烯,其比例为E/Z=2.5∶1。顺式烯和反式烯的混合物在异丙醚溶液中与氯磺酰异氰酸酯发生环加成反应,得到N-氯磺酰基-3-(1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-苯硫醚基-2-氮杂环丁酮的两种构型的混合物,混合物在苯硫醇的吡啶盐的作用下还原脱掉氮原子上的侧链得到3-(1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-苯硫醚基-2-氮杂环丁酮粗品。粗产品可以通过在戊烷中结晶拿到单一构型的1'R,3S,4R-3-(1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-苯硫醚基-2-氮杂环丁酮。
作者使用醋酸铜代替剧毒的醋酸汞,成功将1R,3S,4R-3-(1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-苯硫醚基-2-氮杂环丁酮转变成4-AA。