结肠癌是全球发病率位居第三,死亡率位居第四的常见恶性肿瘤。结肠癌是第一个进行分子分型诊断的实体肿瘤,许多的基因和通路参与了结肠癌的发生发展过程。虽然结肠癌的机制研究和个体化治疗进展迅速,但是其5年生存率仍低于15%,死亡率高达10%。目前结肠癌病人的临床预后判断主要依据AJCC(American Joint Committee on Cancer)的 TNM(tumor-node-metastasis)的分期系统,和日益剧增的临床需求相比,其局限性日益凸显:仅评估肿瘤的浸润深度、淋巴结和血行转移。迄今为止,仅有少数的分子标记纳入结肠癌的临床诊断和治疗决策选择依据(如RAS、Braf、MMR等)。我们对结肠癌发生发展的潜在分子生物学机制的认识仍然有限,探索和发现新的参与结肠癌发病机制的分子可以更准确地诊断并提高结肠癌综合治疗的疗效。ULK1(Unc-51-likekinase1)是自噬复合体的关键因子,在细胞自噬、新陈代谢、细胞死亡等生理过程中担当重要角色。自噬,也称为细胞消化,是一种高度的保守的细胞分解代谢途径参与降解和通过称为自噬体的双膜囊泡再循环过量或损坏的蛋白质和细胞器。这个过程使细胞,器官和整个有机体忍受各种压力条件,包括有限的营养物质,能量供应或者乏氧。ULK1是哺乳动物中酵母ATG(autophagy-associatedgenes)的同源物,ULK1通过形成一个稳定的复合体来感知自噬激活的营养信号来启动自噬。自噬在肿瘤中的作用是复杂的,各不相同,主要取决于肿瘤的类型。高表达的ULK1水平已被证明是食管鳞状细胞癌患者预后不良的一个生物标志物。而在可手术的乳腺癌患者中,低表达的ULK1与肿瘤进展和不良预后相关。迄今为止,ULK1在结肠癌中发挥的作用和具体机制仍不清楚。本研究探索ULK1在结肠癌发生发展中的作用和机制。首先,我们通过Oncomine数据库对比分析了结肠癌和正常结肠组织ULK1的基因表达情况,发现结肠癌中ULK1 mRNA的表达明显高于正常结肠组织。我们通过提取18例结肠癌和癌旁正常组织的蛋白和mRNA,应用western blot和real-time PCR技术进行检测,同样发现了结肠癌组织中ULK1表达明显高于癌旁配对组织。进一步构建随机85例结肠癌临床标本的组织芯片进行免疫组化检测,发现高表达的ULK1与肿瘤的大小正相关,与患者生存预后负相关。其次,根据组织及芯片结果,我们在肠癌细胞RKO中验证上述结果。SRB实验和克隆形成实验发现,干扰ULK1能明显降低RKO细胞的体外增殖。裸鼠皮下成瘤实验也证实,敲低ULK1可显著抑制皮下移植瘤的生长。最后,我们进一步探索ULK1抑制结肠癌增殖的机制,通过2-NBDG葡萄糖摄取实验和PI细胞周期检测,我们发现ULK1并不能够影响肠癌细胞的糖摄取,而在调控细胞周期中发挥作用。我们的研究结果提示ULK1在结肠癌的发生发展中发挥了重要作用。在诊断方面,其可以作为一个结肠癌的临床预后生物标记。在治疗方面,该研究为ULK1成为结肠癌治疗的新靶点以及临床探索联合靶向治疗方案提供理论基础和线索,进一步深入的机制研究有希望成为一个新的治疗结肠癌的药物作用通路。