论文部分内容阅读
目的:高乌甲素是国内首创的非成瘾性的镇痛新药,对手术后疼痛的疗效最为显著。高乌甲素在临床中作镇痛治疗的手段一般是口服、静注。但口服生物利用度低,对肠胃有刺激性且存在肝脏首关效应。注射剂虽生物利用度高,但半衰期短,给药频繁。将高乌甲素制成外用透皮制剂就可以避免其在肝脏的首关效应,从而减少给药次数,延长作用时间,降低毒副作用。本课题组研制高乌甲素凝胶贴膏并对其进行相关质量标准研究(目前本课题组与浙江中医药大学合作研究的高乌甲素凝胶贴膏已提交发明专利申请,目前处于公开阶段[1])。方法:课题组的前期研究确定了高乌甲素的增溶剂和凝胶贴膏成型的基本处方。本课题组采用流变学参数筛选填充剂继续优化成型工艺;通过准确可靠的HPLC体外透皮分析方法,采用离体的SD大鼠皮肤进行体外经皮渗透实验,筛选透皮促进剂,并考察关键处方和工艺,例如填充剂种类、投药量、涂布厚度对高乌甲素凝胶贴膏透皮速率的影响,最终以上市的高乌甲素贴片作为对照,确定最优处方和工艺;本文重点对高乌甲素凝胶贴膏的质量展开研究并进行稳定性初步研究。结果:流变数据显示,各填充剂对凝胶贴膏黏性模量、弹性模量的影响程度依次为:微粉硅胶>PVPP>高岭土>麦芽糖糊精,微粉硅胶效果显著,故选择作为凝胶贴膏的填充剂。体外透皮实验显示,高乌甲素凝胶贴膏的透皮符合零级动力学方程,供试药与对照药中高乌甲素72h累积渗透量分别为204.02mg和210mg,透皮速率分别为2.75μg?cm-2?h-1与2.72μg?cm-2?h-1。供试药与对照药的上述各组数据经t检验后显示均无显著性差别(P>0.05)。高乌甲素凝胶贴膏最优配方为:6%NP-800、0.25%甘羟铝、2%微粉硅胶、20.2%甘油、0.25%酒石酸、42%蒸馏水、2%PVA、2%高乌甲素、20%Pharmasolve、2%氮酮、2.5%阿拉伯胶、0.8%吐温-80。按制备工艺顺序混合后采用涂布机涂布为厚度为1mm。高乌甲素凝胶贴膏为近白色片状贴膏,各项检查指标均符合中国药典规定,平均含膏量为11.84g/100cm2,黏附性良好。采用HPLC法进行高乌甲素凝胶贴膏的含量测定,以峰面积(A)对高乌甲素浓度(C)进行线性回归,标准曲线:A=13.195C+2.40,在浓度范围0.50-50μg?ml-1内,药物浓度与峰面积线性关系良好,相关系数为0.9999,低、中、高不同浓度的加样回收率分别为:98.77%、100.23%、98.53%,精密度为0.47%,24h稳定性为1.02%。对高乌甲素凝胶贴膏三批进行含量测定的结果为:100.47%、100.43%、99.97%,24h体外释放度达到70.06%,有关物质检查中总杂质的量在1.1%左右。影响因素试验表明,强光、高热、高湿等因素对的高乌甲素凝胶贴膏的稳定性有不同程度的影响,因此要选择避光的包装材料,并在适宜的环境中贮藏。结论:研制的高乌甲素凝胶贴膏透皮速率与上市贴片接近,质量符合中国药典规定。