论文部分内容阅读
人体肿瘤的生长依赖于血管供应氧气和营养物质。血管阻断剂能够快速且选择性地靶向已有肿瘤血管，抑制血流，导致肿瘤中心区域广泛地出血性坏死。因此，其选择性地抗血管和抗肿瘤作用使其有可能成为一种新型的抗癌策略。已进入Ⅲ期临床试验的小分子血管阻断剂DMXAA(5，6-dimethylxanthenone-4-aceticacid)的抗肿瘤作用分为直接作用和间接作用两方面：既可直接作用于肿瘤血管，诱导内皮细胞凋亡；又可通过核转录因子的向上调节间接诱导大量细胞因子和化学因子的产生，如TNF-α、IFN、IP-10等。 药代动力学研究表明：小鼠以口服形式给药后，DMXAA在小鼠体内呈现出良好的生物利用度，在血浆、肝脏、肿瘤组织的生物利用度整体高达73％，但由于DMXAA极性偏大，其脂溶性和透膜能力较差，口服给药后，最大血药浓度低，使肿瘤组织内诱导的TNF不足以产生抗肿瘤作用，导致口服给药时抗肿瘤效果不理想。 为改善口服给药后DMXAA在肿瘤组织内的分布，本课题以DMXAA为先导化合物，根据前药原理，将其结构中的羧基酯化或酰胺化，设计合成了黄酮类5，6-二甲基呫吨酮－4－乙酸前药系列衍生物，其中酯类前药23个，酰胺类1个，均通过核磁、质谱确证。期望通过利用母体药物中的羧酸官能团成酯或酰胺，引入亲脂性基团，使药物易于透过脂质膜，改变药物的理化性质，减少不良反应，并通过提高脂水分配系数，使其能够顺利地进入到肿瘤组织内释放出原药诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡。此外，药物以前药形式进入生物体内后，药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学性质也会随之发生改变，通过掩蔽结构中易变化的功能基团，可增强药物的稳定性，尤其是体内药物代谢的稳定性，增大药物有效血药浓度，提高生物利用度。初步的药代动力学试验表明：合成的DMXAA前药在血液中可以释放出DMXAA原药，但在肿瘤组织内血药浓度是否可以提高，还需进一步组织分布研究来考察确定。 此外，还合成了6个DpT类金属螯合剂化合物。铁和铜是细胞生长、增殖、转移的重要元件。DpT类金属螫合剂在生理条件下呈中性，可选择性地作用于肿瘤细胞，显示出高效且选择性地抗癌活性。利用结构中亚胺、吡啶上的氮原子，硫脲上的硫原子与金属离子铁或铜发生螯合作用去除肿瘤细胞内过多的铁和铜，抑制细胞增殖，还可通过氧化还原反应产生活性氧族，诱导细胞凋亡。 根据前药策略中的结构拼合原理，探索将DMXAA和金属螯合剂DpT类结构拼合在一个分子中，改善DMXAA在肿瘤组织特定部位的释放。由于DpT类金属螯合剂具有较强的透膜能力，可进入肿瘤细胞内螯合过多的铁和铜，于是可将DMXAA携进肿瘤细胞内，水解后释放出的DMXAA便于作用于肿瘤血管内皮细胞，但经过探索不同化学合成路线未能获得目标化合物。