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联合用药是指同时给予几种抗肿瘤药物的疗法,在肿瘤多药耐药的治疗中发挥着越来越重要的作用。联合用药具有减少多药耐药现象的发生、提高药物治疗效果、减轻毒副作用等优点。同一药物组合药物剂量比例不同,联合用药时可能产生三种不同效应:协同效应、加和效应和拮抗效应。合理的联合用药,应以提高疗效和降低不良反应为基本原则。因此筛选产生最强协同作用时药物剂量比例,具有非常重要的意义。临床上联合用药多采用游离药物混合给药的方式,但是由于不同药物理化性质不同,药动学性质可能不同,因此药物可能不能以预定的最佳比例同时到达肿瘤细胞内。共输送纳米给药系统为解决这一难题提供了良好的契机,其能使不同药物以预定的最佳比例被高效同步地输送到肿瘤细胞内,从而充分发挥协同效应。本文以生物素聚乙二醇修饰的金纳米棒（Biotin-PEG-GNR,BPGNR）为载体,制备了一种可精确比例共负载和共输送抗肿瘤药物紫杉醇（PTX）和P-gp抑制剂姜黄素（CUR）的纳米载药系统,初步评价了其抗肿瘤多药耐药效果,并探讨了其作用机制。首先采用晶种生长法制备得到十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）包裹的金纳米棒,然后用生物素聚乙二醇取代金纳米棒表面的CTAB,得到BPGNR。电子透射显微镜观察发现制备的BPGNR形貌均一,单分散性较好。体外细胞毒性实验表明BPGNR生物相容性良好,近红外（NIR）光热效应考察发现其光热效应良好,且与GNR浓度和NIR功率呈正相关。其次分别利用PTX和CUR中的羟基与硫辛酸（LA）中的羧基通过酯化反应合成硫辛酸紫杉醇酯（PTX-LA）和硫辛酸姜黄素酯（CUR-LA）。使用柱层析色谱分离得到产物,通过核磁和质谱确定其分子结构。然后,将一定比例的PTX-LA和CUR-LA（对应PTX和CUR质量比为1:1）通过金硫键作用连接到BPGNR表面,构建了共负载PTX和CUR的纳米共输送载药系统PTX/CUR@BPGNR。在透射电子显微镜下观察其单分散性较好,形貌均一,与载药前变化不大。且其Zeta电位为-3.97 mV,在808 nm波长处有最大吸收。对其包封率和载药量进行测定和计算,发现PTX-LA和CUR-LA的包封率分别为85.3%和85.0%,换算成PTX和CUR的载药量分别为5.32%和5.21%,载药质量比约为1:1,与投料时PTX和CUR的质量比一致,表明构建的BPGNR载体能够精确比例负载PTX和CUR。体外释药实验表明,该载药系统在血液循环和细胞外环境中的药物释放量小,稳定性高;当进入肿瘤细胞后,在肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽、高浓度酯酶的作用下,能够快速地释放药物;当结合NIR光照时,释放更为迅速。而且在本研究的所有释放介质中,PTX和CUR的释放速率几乎相同。这些特点可以保证PTX和CUR在进入细胞前预先释放和渗漏较少,能够以预先设定的比例被精确释放到细胞内,便于二者充分发挥最强协同作用。最后,对该载药系统的体外抗肿瘤活性和作用机制进行了研究。联合指数（Combination index,CI）计算数据表明:游离PTX和CUR质量比1:0.75时能产生最大协同效应;而PTX/CUR@BPGNR产生最大协同效应时,其中PTX和CUR质量比为1:1。且PTX/CUR@BPGNR显示出优良的抗肿瘤多药耐药效果(对应PTX的IC50值大约为游离PTX的IC50值的1/11)。作用机制研究表明PTX/CUR@BPGNR（PTX和CUR载药量比为1:1）能够促进MCF-7/ADR细胞的凋亡,抑制细胞中P-gp的表达,使细胞周期阻滞在G2/M期,抑制细胞增殖,并能在NIR光照下产生活性氧自由基（ROS）从而促进细胞凋亡。细胞内释放实验发现其在MCF-7/ADR细胞内释放PTX和CUR速率几乎相同,可见PTX和CUR能以预定的比例在细胞内释放。